ペマフィブラート、新しい選択的PPARαモジュレーター：薬物概念とその糖尿病および代謝疾患のためのその臨床応用

レビューの目的：スタチン、エゼチミブ、プロプロテインコンバーターゼサブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤による血清低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）レベルの減少は、心血管イベントのリスクを大幅に減らすことが示されています。しかし、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）と同様に、断食および食後の高トリグリセリド血症（HDL-C）は、アテローム硬化性心血管疾患（ASCVD）の残留リスク因子として残っています。高トリグリセリド血症および/または低HDL-Cの患者を治療するために、フィブラート、ニコチン酸、N-3ポリンザー飽和脂肪酸などの薬物が使用されています。しかし、フィブラートは、肝機能障害やクレアチニンレベルの増加などの副作用を引き起こすことが実証されているため、フィブラートの大規模な臨床試験では、ASCVDの予防のための負の結果が示されています。失敗は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）αへの結合のための選択性と効力の低さに起因する可能性があります。これらの問題を解決するために、有効性と安全性の優れたバランスを持つ選択的PPARα変調器（SPPARMα）の概念が提案され、ペマフィブラート（K-877）が開発されました。 最近の調査結果：SPPARMSαの1つであるPemafibrateは、効率と安全性を高めるためにKowa Company、Ltd。によって合成されました。日本での臨床試験により、血清トリグリセリド（TG）の還元とHDL-Cの上昇に対する影響に対するペマフィブラートの優位性が確立されています。利用可能なフィブラートは肝臓および腎機能検査値の悪化を示しましたが、ペマフィブラートは肝機能検査値の改善を示し、血清クレアチニンを増加させる可能性が低い、または推定糸球体ろ過率（EGFR）の減少が低下する可能性が低かった。スタチンと同時に使用した場合でも、薬物薬物の相互作用はほとんど観察されませんでした。さらに、ペマフィブラートは肝臓で代謝され、胆汁に排泄されますが、利用可能なフィブラートの多くは主に腎臓から排泄されます。したがって、血液濃度に有意な増加がないため、腎機能障害のある患者でもペマフィブラートは安全に使用できます。2型糖尿病患者に対する顕著なペマフィブラートの大規模な試験が進行中です。Pemafibrateは、新規SPPARMSαの1つであり、従来のフィブラートと比較して優れた利益リスクバランスを持っており、スタチンを服用している患者や腎機能障害のある患者など、既存のフィブラートの使用が困難な患者に適用できます。現在のレビューでは、Pemafibrateに関する最近のすべてのデータが要約されます。

PURPOSE OF REVIEW: Reduction of serum low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels by statins, ezetimibe and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors has been shown to significantly reduce cardiovascular events risk. However, fasting and postprandial hypertriglyceridemia as well as reduced high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) remain as residual risk factors of atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVD). To treat patients with hypertriglyceridemia and/or low HDL-C, drugs such as fibrates, nicotinic acids, and n-3 polyunsaturated fatty acids have been used. However, fibrates were demonstrated to cause side effects such as liver dysfunction and increase in creatinine levels, and thus large-scale clinical trials of fibrates have shown negative results for prevention of ASCVD. The failure could be attributed to their low selectivity and potency for binding to peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α. To resolve these issues, the concept of selective PPARα modulator (SPPARMα) with a superior balance of efficacy and safety has been proposed and pemafibrate (K-877) has been developed. RECENT FINDINGS: Pemafibrate, one of SPPARMsα, was synthesized by Kowa Company, Ltd. for better efficiency and safety. Clinical trials in Japan have established the superiority of pemafibrate on effects on serum triglycerides (TG) reduction and HDL-C elevation as well safety. Although available fibrates showed worsening of liver and kidney function test values, pemafibrate indicated improved liver function test values and was less likely to increase serum creatinine or decrease estimated glomerular filtration rate (eGFR). Very few drug-drug interactions were observed even when used concomitantly with statins. Furthermore, pemafibrate is metabolized in the liver and excreted into the bile, while many of available fibrates are mainly excreted from the kidney. Therefore, pemafibrate can be used safely even in patients with impaired renal function since there is no significant increase in its blood concentration. A large-scale trial of pemafibrate, PROMINENT, for dyslipidemic patients with type 2 diabetes is ongoing. Pemafibrate is one of novel SPPARMsα and has superior benefit-risk balance compared to conventional fibrates and can be applicable for patients for whom the usage of existing fibrates is difficult such as those who are taking statins or patients with renal dysfunction. In the current review, all the recent data on pemafibrate will be summarized.