異なる作用機序でトラスツズマブとペルツズマブの抗腫瘍有効性を高める新しい抗HER2抗体

抗HER2モノクローナル抗体であるトラスツズマブで治療された転移性乳がん患者の大部分は、一般に、治療開始後1年以内に薬物に対する耐性を発症します。ここでは、新しい抗HER2ヒト化モノクローナル抗体である19H6-HUについて説明します。これは、HER2細胞外ドメイン（ECD）に高い親和性で結合し、単一の薬剤としてまたはトラスツズマブと組み合わせて複数HER2過剰発現癌細胞株の増殖を阻害します。19H6-HUは、TrastuzumabおよびPertuzumabとは異なるHER2 ECDのドメインIVに近接してドメインIIIに結合します。トラスツズマブと組み合わせた19H6-HUは、トラスツズマブ単独またはペルツズマブとの組み合わせと比較して、HER2陽性癌細胞のERK1/2、Akt（S473）およびHER2（Y1248）のリン酸化をブロックするのにより効果的でした。3つの抗体、19H6-HU、イネテタマブ（トラスツズマブアナログ）とペルツズマブの組み合わせは、現在の標準ケア、イネテタマブ（トラスツズマブ）プラスドキュタキセル（DTX）などの現在のケアの標準標準ケア（> 400MM3）の大きなNCI-N87腫瘍異種移植片（> 400mm3）のはるかに強力な阻害を示しました。同様に、19H6-HU、イネテタマブ、DTXの組み合わせ。私たちの結果は、HER2ドメインの機能的変動性を強調し、HER2ターゲティング剤の設計に関する新しい洞察を提供します。

The majority of patients with metastatic breast cancer who are treated with the anti-HER2 monoclonal antibody, trastuzumab, generally develop resistance to the drug within a year after initiation of the treatment. Here we describe a new anti-HER2 humanized monoclonal antibody, 19H6-Hu, which binds to HER2 extracellular domain (ECD) with high affinity and inhibits proliferation of multiple HER2-overexpressing cancer cell lines as a single agent or in combination with trastuzumab. 19H6-Hu binds to the domain III in proximity to the domain IV of HER2 ECD, which differs from trastuzumab and pertuzumab. 19H6-Hu in combination with trastuzumab was more effective at blocking phosphorylation of ERK1/2, AKT(S473)and HER2 (Y1248) in HER2-positive cancer cells compared to trastuzumab alone or in combination with pertuzumab. Combination of three antibodies, 19H6-Hu, inetetamab (a trastuzumab analog) and pertuzumab exhibited much stronger inhibition of large NCI-N87 tumor xenografts (>400mm3) than the current standard of care, inetetamab (trastuzumab) plus Docetaxel (DTX), as well as the combination of 19H6-Hu, inetetamab and DTX. Our results highlight the functional variability of HER2 domains and provide a new insight into the design of HER2-targeting agents.