微小管標的抗がん薬エリブリンは、薬物流出トランスポーターP糖タンパク質を誘導します

この研究では、MDR1によってコードされる薬物流出輸送体P糖タンパク質の発現に対する微小管標的抗がん剤（パクリタキセル、カバジタキセル、およびエリブリン）の効果を調べました。パクリタキセルとエリブリンは、濃度依存的にMDR1プロモーター活性を誘導しましたが、カバジタキセルはヒト腸上皮LS174T細胞にほとんど効果がありませんでした。核内受容体妊娠X受容体（PXR）遺伝子（NR1I2）の過剰発現は、パクリタキセルおよびエリブリン誘発MDR1の活性化を促進しましたが、レチノイドおよび甲状腺受容体（SMRT）遺伝子（NCOR2）の核内受容体共再プレッサーサイレンシングメディエーターの発現がMDR11を抑制しました。活性化。エリブリンは、LS174T細胞におけるp糖タンパク質のmRNAおよびタンパク質発現を増加させました。パクリタキセルまたはエリブリン処理LS174T細胞で減少したP-糖タンパク質基質であるP糖タンパク質基質、P-糖タンパク質基質のローダミン123およびカルセインアセトキシメチルエステル（カルセイン-AM）の細胞取り込み。エリブリンは、ヒト乳がんMCF7細胞のMDR1プロモーター活性も増加させました。結果は、微小管標的抗がん剤エリブリンが、ヒト腸がん細胞のPXRを介して薬物流出輸送体P糖タンパク質を誘導し、したがって抗癌剤の有効性に影響を与える可能性があることを示唆しています。

This study examined the effects of microtubule-targeting anticancer drugs (paclitaxel, cabazitaxel, and eribulin) on the expression of drug efflux transporter P-glycoprotein, which is encoded by MDR1. Paclitaxel and eribulin induced MDR1 promoter activity in a concentration-dependent manner, while cabazitaxel had little effect in human intestinal epithelial LS174T cells. Overexpression of the nuclear receptor pregnane X receptor (PXR) gene (NR1I2) enhanced paclitaxel- and eribulin-induced MDR1 activation, but expression of the nuclear receptor co-repressor silencing mediator for retinoid and thyroid receptors (SMRT) gene (NCOR2) repressed MDR1 activation. Eribulin increased the mRNA and protein expression of P-glycoprotein in LS174T cells. Cellular uptake of rhodamine 123 and calcein-acetoxymethyl ester (calcein-AM), P-glycoprotein substrates, decreased in paclitaxel- or eribulin-treated LS174T cells. Eribulin also increased MDR1 promoter activity in human breast cancer MCF7 cells. The results suggest that the microtubule-targeting anticancer drug eribulin can induce the drug efflux transporter P-glycoprotein via PXR in human intestinal and breast cancer cells and thus influence the efficacy of anticancer drugs.