逆核を伴う腫瘍細胞乳頭腎腫瘍における頻繁なKRAS変異

目的：逆極性（PRNRP）の乳頭腎新生物は、新しく記録されたまれな腫瘍タイプです。その分子の病理学的特徴は、これまでのところほとんど研究されていません。 方法と結果：この研究では、3つのがんゲノムアトラス（TCGA）症例と10症例を含む13のPRNRP症例がありました。3つのTCGA症例は、TCGA乳頭腎細胞癌プロジェクトからのGATA3 mRNA発現レベルとデジタルスライドの組み合わせ分析によって発見されました。Kras Codon 12変異は、TCGAの3つのPRNRPで同定されました。私たちの10のPRNRP症例のうち、突然変異は、利用可能なDNAの7つのケースの7つ（77.8％）でサンガーシーケンスを使用して発見されました。（n = 1）およびp.g12c（n = 1）の変化が見つかりました。PRNRPは、類似の遺伝子発現プロファイルを腎性相関分析を介して共有しました。遺伝子セット濃縮分析により、「ケッグアルドステロンが調節されたナトリウム再吸収」または「ホールマーク頂端表面」に関与する遺伝子がPRNRPで濃縮されていることが明らかになりました。さらに、遠位尿細管中のL1CAMおよびEMAの偏光免疫染色パターンをPRNRPに維持しました。 結論：これらの結果は、腫瘍が潜在的に遠位尿細管から、特に皮質収集管に由来し、おそらく核反転を除いて細胞極性を保持することを意味します。したがって、逆核（Oprnin）を伴う腫瘍細胞乳頭腎腫瘍は、この腫瘍タイプのより良い名前であることを提案します。オプニンは、従来の乳頭腎細胞癌とは異なる腎臓部位特異的なKRAS変異新生物です。

AIMS: Papillary renal neoplasm with reverse polarity (PRNRP) is a newly documented rare tumour type. Its molecular pathological features have thus far been very little studied. METHODS AND RESULTS: There were 13 PRNRP cases including 3 The Cancer Genome Atlas (TCGA) cases and our 10 cases in this study. The 3 TCGA cases were found by a combined analysis of GATA3 mRNA expression levels and digital slides from the TCGA papillary renal cell carcinoma project. KRAS codon 12 mutations were identified in the three PRNRPs from TCGA. Of our 10 PRNRP cases, the mutations were also discovered using Sanger sequencing in seven (77.8%) of nine cases with available DNA, where KRAS p.G12V (n = 3), p.G12D (n = 2), p.G12R (n = 1) and p.G12C (n = 1) alterations were found. PRNRP shared similar gene expression profiles with renal distal tubules via an interprofile correlation analysis. Gene set enrichment analysis revealed that genes involved in 'KEGG aldosterone regulated sodium reabsorption' or 'hallmark apical surface' were enriched in PRNRP. Moreover, polarised immunostaining patterns for L1CAM and EMA in the distal tubule were maintained in PRNRP. CONCLUSIONS: These results imply that the tumour potentially originates from the distal tubule, especially from the cortical collecting duct, and probably retains its cell polarity, except for nuclear inversion. We therefore propose that oncocytic papillary renal neoplasm with inverted nuclei (OPRNIN) is a better name for this tumour type. OPRNIN is a kidney site-specific KRAS mutation neoplasm different from conventional papillary renal cell carcinoma.