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Bioorganic & medicinal chemistry2020Mar01Vol.28issue(5)

ヒトがんの治療の臨床候補としてのアデノシン単リン酸活性化プロテインキナーゼ(AMPK)、ASP4132の強力で経口活性活性化因子の開発

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文献タイプ:
  • Journal Article
概要
Abstract

アデノシン単リン酸(AMP)活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、細胞代謝の維持に重要な役割を果たします。AMPまたはアデノシン二リン酸(ADP)レベルは、栄養飢ation、低酸素、筋肉収縮などの代謝ストレス中に上昇し、AMPKに結合して活性を誘発します。最近、AMPKの活性化は、人間の腫瘍学の分野における魅力的な治療戦略と考えられています。リード化合物2の構造最適化、強力なAMPK活性化活性を備えた新しいタイプのAMPK活性化因子、およびヒト癌細胞に対する魅力的な選択的成長阻害、水溶解度、代謝の安定性、動物薬物動態(PK)の改善(5- {{{{)の同定で頂点に達しました。1- [(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル} -1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4- {[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン1-イル)メタノンDitosylate、ASP4132(28)。ASP4132に関する研究は、癌の治療のための臨床試験に進出していました。

アデノシン単リン酸(AMP)活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、細胞代謝の維持に重要な役割を果たします。AMPまたはアデノシン二リン酸(ADP)レベルは、栄養飢ation、低酸素、筋肉収縮などの代謝ストレス中に上昇し、AMPKに結合して活性を誘発します。最近、AMPKの活性化は、人間の腫瘍学の分野における魅力的な治療戦略と考えられています。リード化合物2の構造最適化、強力なAMPK活性化活性を備えた新しいタイプのAMPK活性化因子、およびヒト癌細胞に対する魅力的な選択的成長阻害、水溶解度、代謝の安定性、動物薬物動態(PK)の改善(5- {{{{)の同定で頂点に達しました。1- [(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル} -1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(4- {[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン1-イル)メタノンDitosylate、ASP4132(28)。ASP4132に関する研究は、癌の治療のための臨床試験に進出していました。

Adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) plays a key role in maintaining cellular metabolism. AMP or adenosine diphosphate (ADP) levels rise during metabolic stress, such as during nutrient starvation, hypoxia and muscle contraction, and bind to AMPK to induce activity. Recently, activation of AMPK has been considered an attractive therapeutic strategy in the field of human oncology. Structural optimization of lead compound 2, a new type of AMPK activator with potent AMPK activation activity and attractive selective growth inhibition against human cancer cells, improved aqueous solubility, metabolic stability and animal pharmacokinetics (PK) and culminated in the identification of (5-{1-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}-1H-benzimidazol-2-yl)(4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl}piperazin-1-yl)methanone ditosylate, ASP4132 (28). Studies on ASP4132 had advanced to clinical trials for the treatment of cancer.

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