新規の強力なMYB阻害剤であるモネンシンは、急性骨髄性白血病およびアデノイド嚢胞癌細胞の増殖を抑制します

マスター転写調節因子MYBは、いくつかのヒト腫瘍、特に急性骨髄性白血病（AML）およびアデノイド嚢胞性癌（ACC）の重要な発癌ドライバーです。したがって、MYBは、MYB活性化悪性腫瘍における医薬品開発の魅力的な標的です。ここでは、MYBレポーター細胞株を採用し、MyB活性の新規阻害剤としてポリエーテルイオノフォアモネンシン、サリノマイシン、およびニゲリシンを特定しました。原理の証明として、モネンシンはAML細胞におけるかなりの数のMyB調節遺伝子の発現に影響を与え、MYB発現、細胞生存率の喪失、分化とアポトーシスの誘導のダウンレギュレーションを引き起こすことを示します。さらに、モネンシンは、白血病細胞の高いMYB依存性を反映し、MyB活性化悪性剤におけるモネンシンの有効性を強調する、正常な造血前駆細胞の増殖を有意に阻害します。重要なことに、モネンシンはまた、MYB-NFIB融合腫瘍性タンパク質を発現するアデノイド嚢胞性癌（ACC）細胞の生存率と非遵守成長を抑制しました。我々のデータは、重要なMYB阻害活性を持つ単一の化合物が、2つの異なるMYB駆動のヒト新生物からの悪性細胞に対して効果的であることを示しています。したがって、モネンシンおよび関連化合物は、新規MYB阻害剤の開発のための有望な分子足場です。

The master transcriptional regulator MYB is a key oncogenic driver in several human neoplasms, particularly in acute myeloid leukemia (AML) and adenoid cystic carcinoma (ACC). MYB is therefore an attractive target for drug development in MYB-activated malignancies. Here, we employed a MYB-reporter cell line and identified the polyether ionophores monensin, salinomycin, and nigericin as novel inhibitors of MYB activity. As a proof of principle, we show that monensin affects the expression of a significant number of MYB-regulated genes in AML cells and causes down-regulation of MYB expression, loss of cell viability, and induction of differentiation and apoptosis. Furthermore, monensin significantly inhibits proliferation of primary murine AML cells but not of normal hematopoietic progenitors, reflecting a high MYB-dependence of leukemic cells and underscoring the efficacy of monensin in MYB-activated malignancies. Importantly, monensin also suppressed the viability and non-adherent growth of adenoid cystic carcinoma (ACC) cells expressing MYB-NFIB fusion oncoproteins. Our data show that a single compound with significant MYB-inhibitory activity is effective against malignant cells from two distinct MYB-driven human neoplasms. Hence, monensin and related compounds are promising molecular scaffolds for development of novel MYB inhibitors.