急性LPS曝露に起因する血管系に対するミクログリアの活性化と応答

細菌細胞壁のエンドトキシン、すなわちリポ多糖（LPS）は、全身性炎症/自然免疫応答と神経炎症の古典的な兆候を呼び起こすことが示されている元の化合物の一部です。神経炎症という用語は、しばしば、神経標的活動によって誘発されたミクログリアによる炎症誘発性メディエーターの精緻化を推測するために使用されます。ただし、ミクログリアがいくつかのシグナル伝達メカニズムを通じて血管系に応答している可能性もあります。海馬および頭頂皮質の血管系に比べて微小な活性化は、2 mg/kg LPSの単一の皮下注射の急性暴露後に決定されました。同種移植片炎症因子（AIF1、別名IBA1）に対する抗体を使用して、ミクログリアの形態学的変化を追跡および定量化しました。血小板/内皮細胞接着分子1（PECAM1、別名CD31）の免疫染色を使用して、前脳およびグリア酸性線維性タンパク質（GFAP）の血管系を視覚化して星状細胞を視覚化しました。神経炎症および神経毒性の他の側面は、LPS暴露後3時間、6時間、12時間、24時間、3日、14日で組織学的に評価されました。LPSは、Fluoro Jade Cの標識によって決定されるように、神経変性を引き起こしませんでした。また、LPSによる脳血管系からのマウスIgG漏れの兆候はありませんでした。ミクログリアサイズのいくつかの変化は6時間で発生しましたが、12時間までにミクログリアの活性化が開始され、組み合わせた細胞体と近位プロセスサイズが大幅に増加しました（1.5倍）。24時間では、ほぼすべてのミクログリア細胞体と海馬、頭頂皮質、および視床の近位プロセスが血管系と密接に関連しており、サイズがほぼ2.0倍増加しました。ミクログリアが血管系に並置されている多くの地域では、星状細胞の末尾が変位しているように見えました。ミクログリアの活性化は、コントロールの1.6倍のミクログリアサイズでわずかに3日沈下していました。急性LPS活性化は、いくつかのメカニズムを介して血管媒介ミクログリア応答をもたらす可能性があると仮定します。1）血管系に存在するミクログリアプロセスのCD14およびTLR4受容体への結合。2）血管系の損傷とサイトカインの放出を引き起こす。3）おそらく星状細胞のエンドフィート損傷により、サイトカインの放出が生じます。これらの急性応答は、ミクログリアが血管系を囲む循環LPSに曝露する適応メカニズムとして役立つ可能性があります。これにより、血液中の循環が脳に入るのをさらに防ぐことができます。ただし、シナプスリモデリングやニューロンとの他のタイプのミクログリア相互作用から離れてミクログリア相互作用を迂回させる可能性があります。

Bacterial cell wall endotoxins, i.e. lipopolysaccharides (LPS), are some of the original compounds shown to evoke the classic signs of systemic inflammation/innate immune response and neuroinflammation. The term neuroinflammation often is used to infer the elaboration of proinflammatory mediators by microglia elicited by neuronal targeted activity. However, it also is possible that the microglia are responding to vasculature through several signaling mechanisms. Microglial activation relative to the vasculature in the hippocampus and parietal cortex was determined after an acute exposure of a single subcutaneous injection of 2 mg/kg LPS. Antibodies to allograft inflammatory factor (Aif1, a.k.a. Iba1) were used to track and quantify morphological changes in microglia. Immunostaining of platelet/endothelial cell adhesion molecule 1 (Pecam1, a.k.a. Cd31) was used to visualize vasculature in the forebrain and glial acidic fibrillary protein (GFAP) to visualize astrocytes. Neuroinflammation and other aspects of neurotoxicity were evaluated histologically at 3 h, 6 h, 12 h, 24 h, 3 d and 14 d following LPS exposure. LPS did not cause neurodegeneration as determined by Fluoro Jade C labeling. Also, there were no signs of mouse IgG leakage from brain vasculature due to LPS. Some changes in microglia size occurred at 6 h, but by 12 h microglial activation had begun with the combined soma and proximal processes size increasing significantly (1.5-fold). At 24 h, almost all the microglia soma and proximal processes in the hippocampus, parietal cortex, and thalamus were closely associated with the vasculature and had increased almost 2.0-fold in size. In many areas where microglia were juxtaposed to vasculature, astrocytic endfeet appeared to be displaced. The microglial activation had subsided slightly by 3 d with microglial size 1.6-fold that of control. We hypothesize that acute LPS activation can result in vascular mediated microglial responses through several mechanisms: 1) binding to Cd14 and Tlr4 receptors on microglia processes residing on vasculature; 2) damaging vasculature and causing the release of cytokines; and 3) possibly astrocytic endfeet damage resulting in cytokine release. These acute responses may serve as an adaptive mechanism to exposure to circulating LPS where the microglia surround the vasculature. This could further prevent the pathogen(s) circulating in blood from entering the brain. However, diverting microglial interactions away from synaptic remodeling and other types of microglial interactions with neurons may have adverse effects on neuronal function.