Interleukin-23エンジニアリングは、固形腫瘍のカーT細胞機能を改善します

インターロイキン（IL）-15などのT細胞増殖を刺激するサイトカインは、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞の抗腫瘍活性を高める手段として調査されています。しかし、T細胞での構成的サイトカインシグナル伝達とバイスタンダー細胞の活性化は毒性を引き起こす可能性があります。IL-23は、記憶T細胞の増殖とTヘルパー型17型細胞の増殖を促進することが知られている2サブユニットサイトカインです。T細胞抗原受容体（TCR）刺激により、T細胞はIL-23受容体とIL-23αP19サブユニットを上方制御したが、P40サブユニットではないことがわかった。T細胞（P40-TD細胞）のP40サブユニットの発現を操作し、オートクリンIL-23シグナル伝達を介して活性化T細胞で選択的増殖活性を得ました。CAR T細胞と比較して、P40-TD CAR T細胞はin vitroで抗腫瘍能力の改善を示し、グランザイムBの増加とPD-1発現の減少を示しました。2つの異種移植片と2つのシンゲン固形腫瘍マウスモデルでは、P40-TD CAR T細胞は、CAR T細胞と比較して優れた効果を示し、IL-18またはIL-15を発現するCAR T細胞と比較して副作用を減衰させました。

Cytokines that stimulate T cell proliferation, such as interleukin (IL)-15, have been explored as a means of boosting the antitumor activity of chimeric antigen receptor (CAR) T cells. However, constitutive cytokine signaling in T cells and activation of bystander cells may cause toxicity. IL-23 is a two-subunit cytokine known to promote proliferation of memory T cells and T helper type 17 cells. We found that, upon T cell antigen receptor (TCR) stimulation, T cells upregulated the IL-23 receptor and the IL-23α p19 subunit, but not the p40 subunit. We engineered expression of the p40 subunit in T cells (p40-Td cells) and obtained selective proliferative activity in activated T cells via autocrine IL-23 signaling. In comparison to CAR T cells, p40-Td CAR T cells showed improved antitumor capacity in vitro, with increased granzyme B and decreased PD-1 expression. In two xenograft and two syngeneic solid tumor mouse models, p40-Td CAR T cells showed superior efficacy in comparison to CAR T cells and attenuated side effects in comparison to CAR T cells expressing IL-18 or IL-15.