タウチューブリンキナーゼ1およびアミロイド-βペプチドは、アルツハイマー病マウスモデルのコラプシン応答メディエータータンパク質-2のリン酸化を誘導し、神経突起変性を促進します

眼内皮質（EC）におけるリン酸化タウタンパク質（PTAU）の蓄積は、アルツハイマー病（AD）の初期のタウ病理学です。タウチューブリンキナーゼ-1（TTBK1）は、ニューロン特異的なタウキナーゼであり、ヒトとマウスの両方の脳のECおよび海馬領域で発現しています。ここでは、成長円錐崩壊の重要なメディエーターであるメディエータータンパク質-2（CRMP2）がTTBK1の新しい下流ターゲットであり、初期段階の広告脳のEC領域に蓄積されていることを報告します。TTBK1トランスジェニックマウスは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のスウェーデンの家族性AD変異体を発現するTG2576マウスと交差することにより、穿孔経路で重度の軸索変性を示します。TTBK1マウスは、生後10ヶ月のECでリン酸化されたCRMP2（PCRMP2）の蓄積を示し、一方、年齢が一致したAPP/TTBK1ビグニックマウスは、ECと海馬領域の両方でPCRMP2の蓄積を示します。アミロイド-βペプチド（Aβ）およびTTBK1は、微小管重合の速度論を抑制し、TTBK1はin vitroでRhoキナーゼ依存的に一次培養ニューロンのニューライト長を減少させます。TTBK1のサイレンシングまたはドミナントネガティブRhoキナーゼの発現は、AβがTTBK1依存的にスレオニン514でCRMP2リン酸化を誘導し、TTBK1がRHOキナーゼ依存方法でAβ誘発CRMP2リン酸化を促進することを示しています。さらに、TTBK1発現は、in vitroでPTAUとのPCRMP2複合体の形成を誘導し、in vitroでのAβ刺激により増強されます。最後に、PCRMP2は、in vivoのTTBK1マウスのEC組織にPTAUと複合体を形成し、APP/TTBK1マウスのECおよび海馬組織の両方で悪化します。これらの結果は、TTBK1とAβがCRMP2のリン酸化を誘導することを示唆しています。これは、ECニューロンにおける神経突起変性とPTAUのソマル蓄積の原因であり、初期のAD病理におけるTTBK1とPCRMP2の重要な関与を示しています。

The accumulation of phosphorylated tau protein (pTau) in the entorhinal cortex (EC) is the earliest tau pathology in Alzheimer's disease (AD). Tau tubulin kinase-1 (TTBK1) is a neuron-specific tau kinase and expressed in the EC and hippocampal regions in both human and mouse brains. Here we report that collapsin response mediator protein-2 (CRMP2), a critical mediator of growth cone collapse, is a new downstream target of TTBK1 and is accumulated in the EC region of early stage AD brains. TTBK1 transgenic mice show severe axonal degeneration in the perforant path, which is exacerbated by crossing with Tg2576 mice expressing Swedish familial AD mutant of amyloid precursor protein (APP). TTBK1 mice show accumulation of phosphorylated CRMP2 (pCRMP2), in the EC at 10 months of age, whereas age-matched APP/TTBK1 bigenic mice show pCRMP2 accumulation in both the EC and hippocampal regions. Amyloid-β peptide (Aβ) and TTBK1 suppress the kinetics of microtubule polymerization and TTBK1 reduces the neurite length of primary cultured neurons in Rho kinase-dependent manner in vitro. Silencing of TTBK1 or expression of dominant-negative Rho kinase demonstrates that Aβ induces CRMP2 phosphorylation at threonine 514 in a TTBK1-dependent manner, and TTBK1 enhances Aβ-induced CRMP2 phosphorylation in Rho kinase-dependent manner in vitro. Furthermore, TTBK1 expression induces pCRMP2 complex formation with pTau in vitro, which is enhanced upon Aβ stimulation in vitro. Finally, pCRMP2 forms a complex with pTau in the EC tissue of TTBK1 mice in vivo, which is exacerbated in both the EC and hippocampal tissues in APP/TTBK1 mice. These results suggest that TTBK1 and Aβ induce phosphorylation of CRMP2, which may be causative for the neurite degeneration and somal accumulation of pTau in the EC neurons, indicating critical involvement of TTBK1 and pCRMP2 in the early AD pathology.