クローン病患者における胆汁酸媒介FXRおよびPXR活性化の減衰

胆汁酸は、妊娠核X（PXR）およびファルネソイドX（FXR）の内因性リガンドです。PXRおよびFXRは、炎症性腸疾患（IBD）で損なわれる経路を調節します。PXRおよびFXRアクティビティの減少はIBDで文書化されています。しかし、この理由は不明です。in vivoでの血漿胆汁酸組成に対するクローン病（CD）の影響と、PXRおよびFXRの活性化への影響を評価することを目指しました。断面研究では、4β-ヒドロキシコレステロール（4βOHC）、PXR標的 - 遺伝子シトクロム3A4（CYP3A4）のin vivoプローブとFXR標的遺伝子、Fibroblast成長因子（FGF）のin vivoプローブに加えて、12胆汁酸の血漿濃度を評価しました。）19（n = 74）および（n = 71）cdのない個人。in vitroモデルを使用して、PXRおよびFXR活性化に対する血漿胆汁酸組成のCD固有の変化の影響を評価しました。グリコケノデオキシコール酸、タウロコール酸、リソコール酸の減少は、総血漿胆汁酸プロファイルと比較して、グリコデオキシコール酸とグリココール酸の増加を伴うCDで見られました。in vitroでは、研究コホートで見られるのと同じ比率で適用される胆汁酸の濃度の増加により、CDモデルのPXRとFXRの両方の活性化が減少しました。in vivo、血漿4βOHC（CD = 18.68 ng/ml±13.02 ng/ml、非CD = 46.38 ng/ml±40.70 ng/ml、p≤0.0001）およびFGF19（CD = 0.276 pg/l±0.189 pg/l l、非CD = 0.485 pg/L±0.42 pg/L、p = 0.0002）濃度はCDに対してコントロールで低かった。最終的に、血漿胆汁酸組成のCD固有の変化により、in vitroおよびin vivoでのFXRおよびPXR標的遺伝子の活性化が低下します。

Bile acids are endogenous ligands of nuclear receptors pregnane X (PXR) and farnesoid X (FXR). PXR and FXR regulate pathways that are impaired in inflammatory bowel disease (IBD). Decreases in PXR and FXR activity are documented in IBD; however reasons for this are unknown. We aimed to assess the effect of Crohn's disease (CD) on the plasma bile acid composition in vivo and the resultant impact on PXR and FXR activation. A cross-sectional study evaluated the plasma concentrations of 12 bile acids in addition to 4β-hydroxycholesterol (4βOHC), an in vivo probe of the PXR target-gene cytochrome 3A4 (CYP3A4) and the FXR target-gene, fibroblast growth factor (FGF) 19 in individuals with (n = 74) and without (n = 71) CD. An in vitro model was used to assess the impact of CD-specific changes in the plasma bile acid composition on PXR and FXR activation. Decreases in glycochenodeoxycholic acid, taurocholic acid and lithocholic acid were seen in CD with increases in glycodeoxycholic acid and glycocholic acid relative to the total plasma bile acid profile. In vitro, increasing concentrations of bile acids applied in the same ratio as seen in the study cohorts resulted in decreased activation of both PXR and FXR in the CD model. In vivo, plasma 4βOHC (CD = 18.68 ng/ml ± 13.02 ng/ml, non-CD = 46.38 ng/ml ± 40.70 ng/ml, p ≤ 0.0001) and FGF19 (CD = 0.276 pg/L ± 0.189 pg/L, non-CD = 0.485 pg/L ± 0.42 pg/L, p = 0.0002) concentrations were lower in CD versus controls. Ultimately, CD-specific changes in the plasma bile acid composition lead to reduced activation of FXR and PXR target genes in vitro and in vivo.