筋肉由来のGDF15は、ミトコンドリアストレス中の日中の食欲不振と全身性代謝リモデリングを駆動します

ミトコンドリア機能障害は、細胞自律的および生物的方法で代謝ストレス応答を促進します。無駄なホルモン成長分化因子15（GDF15）は、ミトコンドリア障害のバイオマーカーとして認識されていますが、その病態生理学的機能はとらえどころのないままです。GDF15はミトコンドリア機能障害中の代謝ストレス反応の基本であるという仮説をテストするために、筋肉特異的なミトコンドリア産物容量を呼吸の解体を介して、トランスジェニックマウス（UCP1-TG）を調査しました。UCP1-TGマウスは、骨格筋特異的誘導とGDF15のミオカインとしての日中変動を示しています。驚くべきことに、UCP1-TGマウスにおけるGDF15の遺伝的喪失は、筋肉の消耗や転写細胞自律ストレス反応に影響を与えませんが、体脂肪量の進行性の増加を促進します。さらに、筋肉ミトコンドリアストレス誘発性の全身代謝柔軟性、インスリン感受性、およびGDF15の非存在下では完全に廃止されます。機械的には、GDF15依存の昼間の制限のある拒食症を発見しましたが、GDF15は夜間に食物摂取を抑制することができません。全体として、私たちの証拠は、全身エネルギー代謝の調節におけるミトコンドリアストレス誘発性GDF15の新しい日中の作用と重要な病態生理学的役割を示唆しています。

Mitochondrial dysfunction promotes metabolic stress responses in a cell-autonomous as well as organismal manner. The wasting hormone growth differentiation factor 15 (GDF15) is recognized as a biomarker of mitochondrial disorders, but its pathophysiological function remains elusive. To test the hypothesis that GDF15 is fundamental to the metabolic stress response during mitochondrial dysfunction, we investigated transgenic mice (Ucp1-TG) with compromised muscle-specific mitochondrial OXPHOS capacity via respiratory uncoupling. Ucp1-TG mice show a skeletal muscle-specific induction and diurnal variation of GDF15 as a myokine. Remarkably, genetic loss of GDF15 in Ucp1-TG mice does not affect muscle wasting or transcriptional cell-autonomous stress response but promotes a progressive increase in body fat mass. Furthermore, muscle mitochondrial stress-induced systemic metabolic flexibility, insulin sensitivity, and white adipose tissue browning are fully abolished in the absence of GDF15. Mechanistically, we uncovered a GDF15-dependent daytime-restricted anorexia, whereas GDF15 is unable to suppress food intake at night. Altogether, our evidence suggests a novel diurnal action and key pathophysiological role of mitochondrial stress-induced GDF15 in the regulation of systemic energy metabolism.