経口吸収を改善するために設計されたプロドラッグの選択のための新しい体系的なアプローチ

プロドラッグの開発における成功率を高めるために、候補プロドラッグを適切に選択するための体系的なin vitro法を確立しようとしました。21の市販のプロドラッグの物理化学的/バイオ医薬品特性（薬理学的に活性な代謝産物の膜透過性が改善された16、溶解度が向上した5）およびその活性代謝産物は、CACO-2細胞を使用した人工腸液および膜浸透性の溶解度の観点から特徴付けられました。それらのin vitro代謝プロファイルも、ヒトおよび動物の腸細胞、肝細胞、および血清を使用して評価されました。改善された膜透過性を持つプロドラッグの対数D値は、活性代謝産物の対数値よりも高かったのに対し、溶解度が改善されたプロドラッグの値は、活性代謝物の値よりも低かった。溶解度が改善されたプロドラッグは、人工腸液に非常に溶けていました。すべてのプロドラッグは、人間のマトリックスを使用して活性代謝産物に効率的に変換されましたが、一部は犬や猿のマトリックスではありませんでした。この研究は、物理化学/バイオ医薬品の特性が、プロドラッグの設計を促進し、候補のプロドラッグの選択を促進するための有用な情報であることを実証しました。さらに、活性代謝産物への変換効率のin vitro評価は、in vivo PK研究に適した動物だけでなく、理想的なプロドラッグを選択するのに役立ちます。

To increase the success rate in development of prodrugs, we sought to establish a systematic in vitro method to appropriately select candidate prodrugs. Physicochemical/biopharmaceutical properties of 21 commercially available prodrugs (16 with improved membrane permeability of pharmacologically active metabolites and 5 with improved solubility) and their active metabolites were characterized in terms of solubility in artificial intestinal fluids and membrane permeability using Caco-2 cells. Their in vitro metabolic profiles were also evaluated, using human and animal enterocytes, hepatocytes, and sera. Log D values of prodrugs with improved membrane permeability were higher than those of their active metabolites, whereas those of prodrugs with improved aqueous solubility were lower than those of active metabolites. The prodrugs with improved aqueous solubility were highly soluble in artificial intestinal fluids. All prodrugs were efficiently converted to active metabolites with human matrices, whereas some were not with dog or monkey matrices. This study demonstrated that physicochemical/biopharmaceutical properties could be useful information to facilitate design of prodrugs and for selection of candidate prodrugs. Moreover, the in vitro evaluation of conversion efficiency to active metabolites would be helpful for selecting ideal prodrugs as well as appropriate animals for in vivo PK studies.