de novoの出生前診断におけるヌクレオチドレベルの分解能と解釈のための包括的な臨床指向ワークフローは、そのゲノム景観における明らかにバランスの取れた染色体転座を

出生前診断（PND）における明らかにバランスの取れた染色体異常（BCA）のDe novo（DN）の解釈（DN）ベースのヌクレオチドレベルの分解能と解釈のための包括的な臨床指向ワークフローを提示します。従来のPNDおよびLIGSとの遡及的または付随する、分子および新しく開発された臨床的にインスパイアされたバイオインフォマティックツール（TAD-GCONTOOLおよびCNV-Contool）を適用して、DN構造変異体（DNSV）の機能的および表現型の結果を分析および評価します。従来のPND中に同定された4つの表現型関連DNSVのレトロスペクティブ分析は、転座ブレークポイントによって破壊されたゲノム要素を正確に明らかにしています。T（12; 17）（Q23.1; Q21.33）DNおよびT（1; 3）（Q24.11; P25.3）DNブレークポイントによるANKS1BおよびWDR26の破壊による常染色体優性疾患の同定、提案されたワークフローを実証しました。次に、このワークフローを2つの進行中の出生前のケースに適用しました。; 19）（p13; q13.1）dnは、以前のトリソミー21の妊娠のために言及されています。T（16; 17）の転座ブレークポイントはANKRD11とWNT3を含み、ANKRD11の破壊により、出生後のフォローアップでKBG症候群が確認されました。T（2; 19）のブレークポイントは、ATP6V1B1およびCEP89の3 'UTR内であり、病気を引き起こすと解釈されていません。遺伝子型と表現型の相関は、Skraban-deardorffおよび1Q41Q42マイクロデリクションフェノコピー症候群におけるWDR26の原因となる役割を確認し、ANKS1Bの破壊はANKS1Bのハプロウ膨大性症候群を引き起こします。要するに、PNDケアでLIGSベースのアプローチが、そのような再編成患者のDNBCAの臨床結果に関する追加情報を提供することを実現できることを示します。

We present a comprehensive clinically oriented workflow for large-insert genome sequencing (liGS)-based nucleotide level resolution and interpretation of de novo (dn) apparently balanced chromosomal abnormalities (BCA) in prenatal diagnosis (PND). Retrospective or concomitant with conventional PND and liGS, molecular and newly developed clinically inspired bioinformatic tools (TAD-GConTool and CNV-ConTool) are applied to analyze and assess the functional and phenotypic outcome of dn structural variants (dnSVs). Retrospective analysis of four phenotype-associated dnSVs identified during conventional PND precisely reveal the genomic elements disrupted by the translocation breakpoints. Identification of autosomal dominant disease due to the disruption of ANKS1B and WDR26 by t(12;17)(q23.1;q21.33)dn and t(1;3)(q24.11;p25.3)dn breakpoints, respectively, substantiated the proposed workflow. We then applied this workflow to two ongoing prenatal cases with apparently balanced dnBCAs: 46,XX,t(16;17)(q24;q21.3)dn referred for increased risk on combined first trimester screening and 46,XY,t(2;19)(p13;q13.1)dn referred due to a previous trisomy 21 pregnancy. Translocation breakpoints in the t(16;17) involve ANKRD11 and WNT3 and disruption of ANKRD11 resulted in KBG syndrome confirmed in postnatal follow-up. Breakpoints in the t(2;19) are within ATP6V1B1 and the 3' UTR of CEP89, and are not interpreted to cause disease. Genotype-phenotype correlation confirms the causative role of WDR26 in the Skraban-Deardorff and 1q41q42 microdeletion phenocopy syndromes, and that disruption of ANKS1B causes ANKS1B haploinsufficiency syndrome. In sum, we show that an liGS-based approach can be realized in PND care providing additional information concerning clinical outcomes of dnBCAs in patients with such rearrangements.