複数のエンドポイントを伴う臨床試験における多重度調整とサンプルサイズの計算：日本の現在の慣行に関する業界調査

背景：複数のエンドポイントを伴う臨床試験の2つの問題が調査されました。（1）複数のエンドポイントの用語、まれなイベントとエンドポイントの関係、および領域間の多重度調整の違い、および（2）多重度調整と現在の慣行サンプルサイズの計算。この記事は、2番目の問題に関する調査の結果をまとめたものです。 方法：この調査の適格な試験は、次の条件を満たしました。（1）確認第3段階の試験。（2）複数のプライマリエンドポイント、共同プライマリーエンドポイント、主要なセカンダリエンドポイントまたは複合エンドポイントの使用。（3）日本の参加者を含める。（4）2010年以降に作成されたプロトコル。この調査は、2017年10月から2017年11月まで、Japan Pharmaceutical Manufacturers Associationの会員企業で実施されました。 結果：日本に拠点を置く13社の78の試験と、他の国に拠点を置く9社から使用可能な回答が得られました。Bonferroni手順は、主に複数の一次エンドポイントを伴う臨床試験で使用されましたが、エンドポイントの階層または仮説の構造を考慮する複数のテスト手順が、主要なセカンダリエンドポイントを伴う臨床試験で使用されました。サンプルサイズの計算では、一次エンドポイントの少なくとも1つの比較における統計的有意性の確率など、研究の成功の確率を考慮することができます。ただし、他の確率も考慮されました。この調査では、多重度の調整とエンドポイントの相関がサンプルサイズの計算で常に考慮されていないことが明らかになりました。 結論：複数のエンドポイントを伴う臨床試験では、複数のテスト手順を決定する際に臨床的重要性が考慮されました。課題は、パワーの定義、複数のテスト手順の考慮、およびサンプルサイズの計算におけるエンドポイント間の相関に留まります。

BACKGROUND: Two issues in clinical trials with multiple endpoints were surveyed: (1) the terminology of multiple endpoints, the relationship between rare events and endpoints, and the differences in multiplicity adjustment between regions, and (2) the current practice on multiplicity adjustment and sample size calculation. This article summarizes the results of the survey on the second issue. METHODS: Eligible trials for this survey fulfilled the following conditions: (1) confirmatory phase 3 trial; (2) use of multiple primary endpoints, co-primary endpoints, key secondary endpoint(s) or composite endpoint(s); (3) inclusion of Japanese participants; and (4) protocols created in 2010 or later. The survey was conducted at member companies of the Japan Pharmaceutical Manufacturers Association from October 2017 to November 2017. RESULTS: Useable responses were obtained from 78 trials in 13 companies based in Japan and 9 companies based in other countries. The Bonferroni procedure was mostly used in clinical trials with multiple primary endpoints, while multiple testing procedures that consider a hierarchy of endpoints or a structure of hypotheses were used in clinical trials with key secondary endpoint(s). In sample size calculation, we can consider the probability of study success, such as the probability of statistical significance in at least one comparison of primary endpoints; however, other probabilities were also considered. This survey reveals that multiplicity adjustment and the correlation of endpoints were not always considered in sample size calculation. CONCLUSIONS: In clinical trials with multiple endpoints, clinical importance was considered when determining multiple testing procedures. Challenges remain with the definition of power, the consideration of multiple testing procedures and the correlation between endpoints in sample size calculation.