YWHAEおよびBCOR遺伝的変化を伴う未分化肉腫のNTRK3過剰発現

腫瘍のBCORファミリーには、スピンドルおよび丸い細胞表現型とBCORのびまん性免疫反応性を特徴とするさまざまな年齢層や解剖学的部位で発生する多くの未分化肉腫が含まれています。以前のRNAシーケンスデータは、NTRK3がBCOR-CCNB3肉腫のトップアップレギュレートされた遺伝子であることを明らかにしました。この研究では、他の肉腫タイプと比較して、mRNAレベルとタンパク質レベルの両方でNTRK3上方制御のBCOR/YWHAEの遺伝的変化を抱える腫瘍の大きなコホートを調査します。Pan-TRK免疫組織化学は、強度と範囲で評価されました。NTRK3発現とBCOR変化のタイプとBCOR免疫反応性の間の相関も実行されました。YWHAIまたはBCOR再配置を伴うほとんどの軟部組織未分化丸細胞肉腫、またはBCOR内部タンデム重複（ITD）はNTRK3を示しましたが、NTRK1またはNTRK2はRNAシーケンスデータ分析によるアップレギュレーションではありませんでした。細胞質PAN-TRK免疫反応性は、YWHAEの再編成（100％）、BCOR ITD（80％）、およびBCOR-CCNB3融合（67％）を伴うほとんどの軟部組織丸い細胞肉腫でも観察され、腎臓の透明な細胞肉腫（755％）％）、別のBCORファミリー腫瘍、およびZC3H7B-BCOR融合（100％）を伴うフィブロミクソイド腫瘍を骨化し、さまざまな染色強度と範囲。汎trk染色は、孤立性繊維性腫瘍（100％）でも見られ、滑膜肉腫やユーイング肉腫ではあまり見られませんでしたが、テストされた他の肉腫ではめったにありませんでした。標的RNAシーケンスによって特定された新規融合であるBCOR-CHD9などのBCORのまれな融合変異体を抱えた腫瘍、およびKMT2D-BCORは、Pan-TRK染色とNTRK3過剰発現に対しても陽性でした。結論として、腫瘍のBCORファミリーと、代替メカニズムを介したBCOR発現肉腫のサブセットでは、Pan-TRKの過剰発現をもたらすNTRK3のアップレギュレーションが一般的です。この発見の治療的意味は、さらなる調査を待っています。

The BCOR family of tumors includes a number of undifferentiated sarcomas, occurring in various age groups and anatomic sites, characterized by a spindle and round cell phenotype and diffuse immunoreactivity for BCOR. Prior RNA sequencing data revealed that NTRK3 was a top-upregulated gene in BCOR-CCNB3 sarcomas. In this study, we investigate a large cohort of tumors harboring BCOR/YWHAE genetic alterations for NTRK3 upregulation at both the mRNA and protein levels, compared with other sarcoma types. Pan-Trk immunohistochemistry was assessed for intensity and extent. A correlation between NTRK3 expression and the type of BCOR alteration and BCOR immunoreactivity was also performed. Most soft tissue undifferentiated round cell sarcomas with YWHAE or BCOR rearrangements or BCOR internal tandem duplications (ITD) showed NTRK3, but not NTRK1 or NTRK2, upregulation by RNA sequencing data analysis. Cytoplasmic pan-Trk immunoreactivity was also observed in most soft tissue round cell sarcomas with YWHAE rearrangements (100%), BCOR ITD (80%), and BCOR-CCNB3 fusions (67%), as well as clear cell sarcomas of kidney (75%), another BCOR family tumor, and ossifying fibromyxoid tumors with ZC3H7B-BCOR fusion (100%), with variable staining intensity and extent. Pan-Trk staining was also seen in solitary fibrous tumors (100%) and less frequently in synovial sarcoma and Ewing sarcoma, but rarely in other sarcomas tested. Tumors harboring rare fusion variants of BCOR, such as BCOR-CHD9, a novel fusion identified by targeted RNA sequencing, and KMT2D-BCOR, were also positive for pan-Trk staining and NTRK3 overexpression. In conclusion, NTRK3 upregulation resulting in pan-Trk overexpression is common in the BCOR family of tumors as well as in subsets of BCOR-expressing sarcomas through alternative mechanisms. The therapeutic implication of this finding awaits further investigation.