進行固形腫瘍のアジア患者における化学療法と組み合わせたアダボセルチブの安全性、薬物動態、および臨床活性：第IB相試験

背景：Wee1阻害剤Adavosertib（AZD1775）が西洋患者で調査されています。 目的：このオープンラベルフェーズIB研究（NCT02341456）は、進行した固形腫瘍のアジア患者におけるカルボプラチン単独またはパクリタキセルとカルボプラチンとの組み合わせで、アダボセルチブの安全性、薬物動態、および臨床活性を調査し、推奨される第II段階の投与量を定義しました。 患者と方法：19人の患者は、カルボプラチンのみ（AUC 5）またはパクリタキセル（175 mg/m2）とカルボプラチン、または2。5日間のアダボセルティブ225 mg入札と組み合わせて、1日2回（入札）2。5日間（入札）Adavosertib 175 mgを投与されました。21日間のサイクルでのパクリタキセルとカルボプラチンと組み合わせて。予備的な安全性と用量制限毒性分析が実施され、必要に応じて実施された用量のエスカレーション/脱エスカレーションが行われました。 結果：Adavosertib 175 mgは、カルボプラチン単独またはパクリタキセルとカルボプラチンを使用して2。5日間入札しました。Adavosertib 225 mgを投与された2人の患者は、パクリタキセルとカルボプラチンと組み合わせて用量制限毒性を経験しました（グレード4敗血症、グレード5急性呼吸dis迫症候群）。このレジメンは許容範囲とは見なされませんでした。グレード≥3の有害事象は、どのコホートでも最も一般的に報告されています：貧血。白血球数の減少。好中球数の減少。好中球減少症;血小板数の減少。血小板減少症;および熱性好中球減少症。アジアの患者における薬物動態分析によって決定されたアダボセルティブへの曝露は、西洋患者で以前に見られた患者よりも高かった。推奨される第II相用量で2/12の評価可能な患者（16.7％）で部分反応が発生しました。 結論：アジア患者のパクリタキセルとカルボプラチンと組み合わせて、推奨される第II相用量として2。5日間のAdavosertib 175 mg入札が選択されました。

BACKGROUND: The WEE1 inhibitor adavosertib (AZD1775) has been investigated in Western patients. OBJECTIVE: This open-label Phase Ib study (NCT02341456) investigated the safety, pharmacokinetics, and clinical activity of adavosertib in combination with carboplatin alone or paclitaxel plus carboplatin in Asian patients with advanced solid tumors and defined the recommended Phase II dose. PATIENTS AND METHODS: Nineteen patients received adavosertib 175 mg twice daily (bid) for 2.5 days (five doses) in combination with carboplatin (AUC 5) alone or paclitaxel (175 mg/m2) plus carboplatin, or adavosertib 225 mg bid for 2.5 days in combination with paclitaxel plus carboplatin in 21-day cycles. Preliminary safety and dose-limiting toxicity analyses were performed and dose escalation/de-escalation conducted as appropriate. RESULTS: Adavosertib 175 mg bid for 2.5 days with carboplatin alone or paclitaxel plus carboplatin was considered tolerable. Two patients receiving adavosertib 225 mg bid in combination with paclitaxel plus carboplatin experienced dose-limiting toxicities (grade 4 sepsis; grade 5 acute respiratory distress syndrome); this regimen was not considered tolerable. Grade ≥ 3 adverse events reported most commonly in any cohort included: anemia; decreased white blood cell count; decreased neutrophil count; neutropenia; decreased platelet count; thrombocytopenia; and febrile neutropenia. Exposure to adavosertib, as determined by pharmacokinetic analysis, in Asian patients was higher than that previously seen in Western patients. A partial response occurred in 2/12 evaluable patients (16.7%) at the recommended Phase II dose. CONCLUSIONS: Adavosertib 175 mg bid for 2.5 days was chosen as the recommended Phase II dose in combination with paclitaxel and carboplatin in Asian patients.