両親媒性ポリマーがサポートする戦略は、DNAエンコードされたライブラリ合成の無水条件下で化学変換を可能にします

DNAエンコードライブラリの使用は、強力なヒットジェネレーションテクノロジーとして浮上しています。コンビナトリアル化学の力を組み合わせて、プールでのアフィニティ選択の効率と大規模な化合物コレクションを列挙して、方法論により、医薬品関連の生物学的標的に対して広大な化学空間を尋問することが可能になります。したがって、エンコードされたライブラリの合成に使用される化学変換は、多様で薬物のような出発点の識別に重要な役割を果たします。現在確立されている変換は、成長するオリゴヌクレオチドタグに対応するために、ほとんどの水に適合性のある反応に限定されています。本明細書では、カチオン性のある両親媒性PEGベースのポリマーを利用して、無水条件下で固定化されたDNAコンジュゲートで化学変換を実行する実用的なキャッチアンドリリース方法の開発について説明します。純粋な有機溶媒中のDNA結合小分子でいくつかの挑戦的な変換を実行することにより、APTAC（無水条件下での両親媒性ポリマー酸性変換）アプローチの有用性を実証します。ジクロロメタンのプロトコル（SNAP）、およびDMSOにおけるカルボン酸のDNA結合アリールハロイドへのカルボン酸の二重触媒（IR/NI）脱炭酸カップリング。さらに、マルチタイタープレート形式で後者の実現可能性を実証します。

The use of DNA-encoded libraries has emerged as a powerful hit generation technology. Combining the power of combinatorial chemistry to enumerate large compound collections with the efficiency of affinity selection in pools, the methodology makes it possible to interrogate vast chemical space against biological targets of pharmaceutical relevance. Thus, the chemical transformations employed for the synthesis of encoded libraries play a crucial role in the identification of diverse and drug-like starting points. Currently established transformations have mostly been limited to water-compatible reactions to accommodate the growing oligonucleotide tag. Herein, we describe the development of a practical catch-and-release methodology utilizing a cationic, amphiphilic PEG-based polymer to perform chemical transformations on immobilized DNA conjugates under anhydrous conditions. We demonstrate the usefulness of our APTAC (amphiphilic polymer-facilitated transformations under anhydrous conditions) approach by performing several challenging transformations on DNA-conjugated small molecules in pure organic solvents: the addition of a carbanion equivalent to a DNA-conjugated ketone in tetrahydrofuran, the synthesis of saturated heterocycles using the tin (Sn) amine protocol (SnAP) in dichloromethane, and the dual-catalytic (Ir/Ni) metallaphotoredox decarboxylative cross-coupling of carboxylic acids to DNA-conjugated aryl halides in DMSO. In addition, we demonstrate the feasibility of the latter in multititer-plate format.