2人のトルコの子供におけるCOL4A1関連の常染色体劣性脳症

目的：この研究では、2人の兄弟の神経学的表現型を、神経生成疾患の大規模な血族コホートで同定された新規ホモ接合Col4A1変異を紹介します。 方法：RDコネクトゲノム - フェノム分析プラットフォームを使用して、早期発症、神経生成障害の影響を受けた子どもを持つ血族性家族の全エクソームシーケンスおよびバイオインフォマティック分析を実施しました。また、影響を受けていない兄弟姉妹と両親の臨床、EEG、および神経画像分析を実施しました。 結果：col4a1（p.ly1278ser、nm_001845.5：c.3832g> t）のホモ接合ミスセンス変異を特定しました。症状を示す症状には、軽度の脱力感、片麻痺歩行、錐体所見、発作が含まれますが、知的機能と行動機能は正常でした。両親と5人の兄弟（3人の男の子と2人の少女）の両方が、バリアントにとってヘテロ接合でした。彼らは、小さな血管疾患の臨床的または実験室の兆候を示さなかった。 結論：COL4A1は、以前は脳や他の臓器の支配的な小血管疾患と関連しており、ヘテロ接合変異キャリアに高い浸透度を呈しています。私たちの発見は、Col4A1関連の脳症が常染色体の劣性的に継承できるという証拠を提供します。これは、カウンセリング、予後、および治療に重要です。遺伝子型と表現型の相関はまだ確立されていません。

OBJECTIVE: This study presents the neurologic phenotypes of 2 brothers with a novel homozygous COL4A1 mutation that was identified in a large Turkish consanguineous cohort of neurogenetic diseases. METHODS: Whole-exome sequencing and bioinformatic analysis of consanguineous families with children affected by early-onset, neurogenetic disorders was performed using the RD-Connect Genome-Phenome Analysis Platform. We also performed clinical, EEG, and neuroimaging analyses in unaffected siblings and parents. RESULTS: We have identified a homozygous missense mutation in COL4A1 (p.Gly1278Ser, NM_001845.5:c.3832G>T) in 2 siblings affected by small vessel brain disease with periventricular leukoencephalopathy and ocular defects. Presenting symptoms included mild weakness, hemiparetic gait, pyramidal findings, and seizures, whereas their intellectual and behavioral functions were normal. Both parents and 5 of the siblings (3 boys and 2 girls) were heterozygous for the variant. They did not show any clinical or laboratory signs of small vessel disease. CONCLUSIONS: COL4A1 has previously been associated with dominant small vessel disease of the brain and other organs, manifesting with high penetrance in heterozygous mutation carriers. Our findings provide evidence that COL4A1-related encephalopathy can be inherited in an autosomal recessive manner, which is important for counseling, prognosis, and treatment. Genotype-phenotype correlations remain to be established.