NRF2による抗酸化遺伝子発現の転写活性化は、急性および慢性神経変性に関連するミトコンドリア機能障害および神経死亡から保護します

ミトコンドリアは、反応性酸素種（ROS）の主要な供給源であり、酸化ストレスの敏感な標的です。ミトコンドリアへの損傷は、生体エネルギー機能障害と壊死性およびアポトーシス細胞死の両方をもたらす可能性があります。ミトコンドリアと細胞死の間のこれらの関係は、急性および慢性の両方の神経変性障害の両方で特に強いです。ROSレベルは、スーパーオキシドとその毒性代謝物の産生と抗酸化防御メカニズムの両方の影響を受けます。ミトコンドリアの抗酸化活性には、スーパーオキシドジスムターゼ2、グルタチオンペルオキシダーゼおよびレダクターゼ、およびアミトコンドリア内グルタチオンが含まれます。細胞内条件がROSの生成と解毒の間の恒常性バランスを破壊すると、ROSの正味の増加と細胞のレドックス状態の酸化されたシフトが続きます。細胞は、酸化ストレスから保護し、タンパク質、DNA、および脂質の細胞毒性酸化を阻害するタンパク質をコードする遺伝子の発現を増加させることにより、この不均衡に反応します。しかし、ミトコンドリア酸化ストレスに対するゲノム反応が恒常性を維持するには不十分である場合、ミトコンドリアの生体エネルギー機能障害と細胞ゾルへのプロアポトーシスのミトコンドリアタンパク質の放出は、さまざまな細胞死経路を開始し、最終的には潜在的にレタルな損傷を引き起こします。脳。核因子赤血球2関連因子2（NRF2）は、酸化ストレスに応答して核に入る翻訳活性化タンパク質であり、ミトコンドリアおよび非ミトコンドリア抗酸化タンパク質をコードする遺伝子を含む多数の細胞保護遺伝子の発現の増加をもたらします。多くの実験的および一部のFDA承認薬がこのプロセスを促進しています。ミトコンドリアはROSの標的であるため、遺伝子発現のNRF2経路によるミトコンドリア酸化ストレスに対する保護は、これらの薬物による神経保護に寄与することになります。この文書は、NRF2の活性化がミトコンドリア抗酸化物質を増加させ、それによりミトコンドリアを機能障害から保護し、神経細胞を損傷と死から保護するという証拠をレビューします。NRF2活性化因子スルフォラファンの虚血後投与が、心停止と蘇生の臨床的に関連する動物モデルにおける海馬神経死および神経学的損傷から保護することを実証する新しい実験結果が提供されます。

Mitochondria are both a primary source of reactive oxygen species (ROS) and a sensitive target of oxidative stress; damage to mitochondria can result in bioenergetic dysfunction and both necrotic and apoptotic cell death. These relationships between mitochondria and cell death are particularly strong in both acute and chronic neurodegenerative disorders. ROS levels are affected by both the production of superoxide and its toxic metabolites and by antioxidant defense mechanisms. Mitochondrial antioxidant activities include superoxide dismutase 2, glutathione peroxidase and reductase, and intramitochondrial glutathione. When intracellular conditions disrupt the homeostatic balance between ROS production and detoxification, a net increase in ROS and an oxidized shift in cellular redox state ensues. Cells respond to this imbalance by increasing the expression of genes that code for proteins that protect against oxidative stress and inhibit cytotoxic oxidation of proteins, DNA, and lipids. If, however, the genomic response to mitochondrial oxidative stress is insufficient to maintain homeostasis, mitochondrial bioenergetic dysfunction and release of pro-apoptotic mitochondrial proteins into the cytosol initiate a variety of cell death pathways, ultimately resulting in potentially lethal damage to vital organs, including the brain. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a translational activating protein that enters the nucleus in response to oxidative stress, resulting in increased expression of numerous cytoprotective genes, including genes coding for mitochondrial and non-mitochondrial antioxidant proteins. Many experimental and some FDA-approved drugs promote this process. Since mitochondria are targets of ROS, it follows that protection against mitochondrial oxidative stress by the Nrf2 pathway of gene expression contributes to neuroprotection by these drugs. This document reviews the evidence that Nrf2 activation increases mitochondrial antioxidants, thereby protecting mitochondria from dysfunction and protecting neural cells from damage and death. New experimental results are provided demonstrating that post-ischemic administration of the Nrf2 activator sulforaphane protects against hippocampal neuronal death and neurologic injury in a clinically-relevant animal model of cardiac arrest and resuscitation.