APCは、ヒト結腸細胞におけるWNT誘導β-カテニン破壊複合体の動員を制御します

Wnt/β-カテニンシグナル伝達は腸の恒常性に不可欠であり、腫瘍抑制性ポリポーシス大腸菌（APC）の変異を通じて、ほとんどの結腸直腸癌（CRC）で異常に活性化されます。APCは、破壊のためにβ-カテニンを標的とする細胞質タンパク質複合体の重要な成分です。WNTリガンドの提示に続いて、この複合体は阻害されます。ただし、この阻害におけるAPCの役割は示されていません。ここでは、WNT3Aビーズを使用してWNT共受容体を局所的にアクティブにしました。これに応じて、内因性β-カテニン破壊複合体は、完全長APCを持つCRC細胞の局所WNTキューに向かって再配向されましたが、APCが切り捨てられたり枯渇したりした場合はそうではありません。非形質転換されたヒト結腸上皮細胞は、同様のWNT誘導破壊複合体の局在化を示し、APCに依存していると思われ、Axinには少ないと思われました。我々の結果は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の現在のモデルを拡張して、Wntに応答して、β-カテニン破壊複合体に応答します。（1）β-カテニンへの組成と結合を維持し、（2）血漿膜に向かって動き、3）この再局在化には、フルレングスAPCが必要です。

Wnt/β-catenin signaling is essential for intestinal homeostasis and is aberrantly activated in most colorectal cancers (CRC) through mutation of the tumor suppressor Adenomatous Polyposis Coli (APC). APC is an essential component of a cytoplasmic protein complex that targets β-catenin for destruction. Following Wnt ligand presentation, this complex is inhibited. However, a role for APC in this inhibition has not been shown. Here, we utilized Wnt3a-beads to locally activate Wnt co-receptors. In response, the endogenous β-catenin destruction complex reoriented toward the local Wnt cue in CRC cells with full-length APC, but not if APC was truncated or depleted. Non-transformed human colon epithelial cells displayed similar Wnt-induced destruction complex localization which appeared to be dependent on APC and less so on Axin. Our results expand the current model of Wnt/β-catenin signaling such that in response to Wnt, the β-catenin destruction complex: (1) maintains composition and binding to β-catenin, (2) moves toward the plasma membrane, and (3) requires full-length APC for this relocalization.