チューブリン重合の強力な阻害剤の新しいクラスとしての2-アルコキシカルボニル-3-アニリノインドールの設計、合成、および生物学的評価

2-アルコキシカルボニル-3-（3 '、4'、5'-トリメトキシアニリノ）インドール分子骨格に基づくチューブリン重合の阻害剤の新しいクラスを合成し、抗増殖活性、チューブリンポリマー化および細胞周期の阻害について評価しました。提示された結果は、インドール核のメトキシ置換と位置が細胞成長の阻害に重要な役割を果たしており、置換基の最も好ましい位置はC-6であることを示しています。さらに、インドールコアの2位置での小型エステル関数（メトキシ/エトキシカルボニル）が望ましいものでした。また、メチル、エチル、またはN-プロピル基でアルキル化された類似体、または親N-1H類似体で観察されたものと同等のN-1インドリック窒素保持活性にベンジル部分を有していた類似体。このシリーズの最も有望な化合物は、2-メトキシカルボニル-3-（3 '、4'.5'-トリメトキシアニリノ）-5-メトキシインドール3Fおよび1-メチル-2-メトキシカルボニル-3-（3'、4'.5-'-trimethoxyanilino）-6-メトキシインドール3W。どちらも、コルヒチン部位のチューブリンを、参照化合物combletastatin A-4のそれに匹敵する抗チューブリン活性を備えています。

A new class of inhibitors of tubulin polymerization based on the 2-alkoxycarbonyl-3-(3',4',5'-trimethoxyanilino)indole molecular skeleton was synthesized and evaluated for antiproliferative activity, inhibition of tubulin polymerization and cell cycle effects. The results presented show that the methoxy substitution and location on the indole nucleus plays an important role in inhibition of cell growth, and the most favorable position for the substituent was at C-6. In addition, a small-size ester function (methoxy/ethoxycarbonyl) at the 2-position of the indole core was desirable. Also, analogues that were alkylated with methyl, ethyl or n-propyl groups or had a benzyl moiety on the N-1 indolic nitrogen retained activity equivalent to those observed in the parent N-1H analogues. The most promising compounds of the series were 2-methoxycarbonyl-3-(3',4'.5'-trimethoxyanilino)-5-methoxyindole 3f and 1-methyl-2-methoxycarbonyl-3-(3',4'.5'-trimethoxyanilino)-6-methoxy-indole 3w, both of which target tubulin at the colchicine site with antitubulin activities comparable to that of the reference compound combretastatin A-4.