ホスホリパーゼDとコリン代謝の関係

ホスホリパーゼD（PLDS）は、ホスファチジン酸と遊離脂質ヘッドグループを生成するために、リン脂質のジエステル結合の加水分解を触媒します。哺乳類では、PLD酵素は細胞内酵素PLD1およびPLD2、および関連する遺伝子によってコードされるタンパク質、ならびに細胞表面のクラスを含む可能性のあるタンパク質、およびライストゥルドのオートタキシン（ENPP2）によって定型化されたエクトヌクレオチドホスファターゼ/ホスホジエステラーゼを備えた構造的相同性を備えた分泌酵素を含む可能性があります。活動。遺伝的および薬理学的喪失アプローチは、これらの酵素が脂質生成物ホスファチジン酸、リゾホスファチジ酸、およびその代謝物によって媒介される細胞内および細胞間シグナル伝達に関与しますが、その反応の水溶性産物が生物学的に関連する可能性があります。注意がはるかに少ない。PLD1とPLD2はホスファチジルコリン（PC）に対して非常に選択的ですが、オートタキシンはリゾホスリン脂質に対してより広い基質特異性を持っていますが、細胞外液中のリゾホスファチジルコリン（LPC）の存在量が多いため、この基材が主に加水分解されます。すべての場合において、これらのPLD活性の水溶性産物はコリンです。コリンはホスファチジルエタノールアミンのメチル化によってde novoを形成できますが、この活性はほとんどの組織には存在しないため、哺乳類はコリンに対して効果的に補助的です。自由形態とエステル化された形態の両方でのコリンの食事消費はかなりのものです。コリンは、神経伝達物質のアセチルコリンとコリンを含むリン脂質PCおよびスフィンゴミエリン（SM）の合成に必要であり、「1炭素（1C）」代謝の経路でメチルドナーとして最近評価された重要な役割を果たします。このレビューでは、これらの細胞内および細胞外PLD酵素の生物学的機能のいくつかは、これらのコリンおよびPLD依存プロセスが癌で調節不全になっている可能性に特に焦点を当てたコリンの生成を含むという新たな証拠について説明します。

Phospholipases D (PLDs) catalyze hydrolysis of the diester bond of phospholipids to generate phosphatidic acid and the free lipid headgroup. In mammals, PLD enzymes comprise the intracellular enzymes PLD1 and PLD2 and possibly the proteins encoded by related genes, as well as a class of cell surface and secreted enzymes with structural homology to ectonucleotide phosphatases/phosphodiesterases as typified by autotaxin (ENPP2) that have lysoPLD activities. Genetic and pharmacological loss-of-function approaches implicate these enzymes in intra- and intercellular signaling mediated by the lipid products phosphatidic acid, lysophosphatidic acid, and their metabolites, while the possibility that the water-soluble product of their reactions is biologically relevant has received far less attention. PLD1 and PLD2 are highly selective for phosphatidylcholine (PC), whereas autotaxin has broader substrate specificity for lysophospholipids but by virtue of the high abundance of lysophosphatidylcholine (LPC) in extracellular fluids predominantly hydrolyses this substrate. In all cases, the water-soluble product of these PLD activities is choline. Although choline can be formed de novo by methylation of phosphatidylethanolamine, this activity is absent in most tissues, so mammals are effectively auxotrophic for choline. Dietary consumption of choline in both free and esterified forms is substantial. Choline is necessary for synthesis of the neurotransmitter acetylcholine and of the choline-containing phospholipids PC and sphingomyelin (SM) and also plays a recently appreciated important role as a methyl donor in the pathways of "one-carbon (1C)" metabolism. This review discusses emerging evidence that some of the biological functions of these intra- and extracellular PLD enzymes involve generation of choline with a particular focus on the possibility that these choline and PLD dependent processes are dysregulated in cancer.