DiosminとBez-235（Dactolisib）のHCT-116結腸直腸癌細胞株の組み合わせの相乗的抗増殖効果は、PI3K/AKT/MTOR/NF-κB軸の阻害を通じて発生します。

世界で最も致命的な悪性腫瘍の1つは、結腸直腸癌（CRC）です。PI3K-MTORおよびNF-κBを含むさまざまなシグナル伝達経路の変化は、CRCで報告されており、その後の増殖、アポトーシス、血管新生、および疑わしいオートファジープロセスの調節不全があります。BEZ-235（Dactolisib）は、強力な抗腫瘍活性を持つデュアルPI3K-MTOR阻害剤です。しかし、BEZ-235の観察された毒性は、その臨床試験の終了を必要としました。したがって、HCT-116 CRC細胞でDiosmin（Dio、天然NF-κB阻害剤）をBEZ-235に添加することの潜在的な長期にわたる抗発癌効果を評価することを目指しました。BEZ-235および/またはDIOの阻害濃度の中央値（IC50S）をHCT-116 CRC細胞株で評価しました。カスパーゼ-3活性を調合的に評価し、P-AKT、NF-κB、CD1、VEGF、およびLC3BレベルをELISAによって評価しました。さらに、LC3-IIおよびP62遺伝子発現は、QRT-PCRを使用して評価されました。観察されたCIS（併用指数）とDRIS（線量還元指数）は、DIOとBEZ-235の相乗効果を確認しました。両方の薬剤の共政治化1（BEZ-235の場合は1μM、DIOの場合は250μM）または組み合わせ2（BEZ-235+101.99μMでは0.51μM）でPI3K/AKT/mTOR/アポトーシスの誘導（活性カスパーゼ-3を介して）の誘導につながるNF-κB軸、および増殖マーカー（CD1）、血管新生マーカー（VEGF）、オートファジータンパク質（LC3B）およびLC3-IIANDP62遺伝子発現に対する効果の変化。我々の結果は、HCT-116 CRC細胞株におけるBEZ-235と組み合わせたDIOの相乗化学療法効果を明らかにし、報告された毒性を回避するためにBEZ-235濃度の低下とこの組み合わせの将来の前臨床および臨床研究を促進します。

One of the most lethal malignancies worldwide is colorectal cancer (CRC). Alterations in various signalling pathways, including PI3K-mTOR and NF-κB, have been reported in CRC with subsequent dysregulation of proliferation, apoptosis, angiogenesis and, questionably, autophagy processes. BEZ-235 (dactolisib) is a dual PI3K-mTOR inhibitor with potent anti-tumour activity. However, the observed toxicity of BEZ-235 necessitated the termination of its clinical trials. Hence, we aimed to evaluate the potential long-lasting anti-carcinogenic effects of adding diosmin (DIO, a natural NF-κB inhibitor) to BEZ-235 in HCT-116 CRC cells. The median inhibitory concentrations (IC50s) of BEZ-235 and/or DIO were evaluated in the HCT-116 CRC cell line. Caspase-3 activity was assessed colorimetrically, and p-Akt, NF-κB, CD1, VEGF and LC3B levels were assessed by ELISA. Additionally, LC3-II and P62 gene expression were assessed using qRT-PCR. The observed CIs (combination indices) and DRIs (dose reduction indices) confirmed the synergistic effect of DIO and BEZ-235. Co-administration of both drugs either in combination-1 (1 μM for BEZ-235, 250 μM for DIO) or in combination-2 (0.51 μM for BEZ-235 + 101.99 μM for DIO) inhibited the PI3K/Akt/mTOR/NF-κB axis, leading to the induction of apoptosis (via active caspase-3), and the inhibition of proliferation marker (CD1), angiogenesis marker (VEGF), autophagy protein (LC3B) and altered effects on LC3-IIandP62 gene expression. Our results reveal the synergistic chemotherapeutic effects of DIO combined with BEZ-235 in the HCT-116 CRC cell line and encourage future preclinical and clinical studies of this combination with reduced BEZ-235 concentrations to avoid its reported toxicity.