Loading...
Advances in experimental medicine and biology20190101Vol.1184issue()

タウタンパク質および神経変性の順序付けられたアセンブリ

,
,
文献タイプ:
  • Journal Article
  • Review
概要
Abstract

異なる形態および/またはアイソフォームの組成を伴うタウフィラメントは、多数のヒト神経変性疾患の根底にあります。それらの形成は重要です。なぜなら、マップの変異であるタウ遺伝子は、豊富な糸状のタウ包含物を伴う前頭側頭型認知症を引き起こすため、重要です。タウの集会は、脳の特定の領域から始まる可能性があり、そこから他の領域に広がります。タウの凝集媒介神経変性と伝播の根底にある分子種が同じまたは異なるかどうかはまだわかりません。ヒト変異体P301Sタウのトランスジェニックマウスの脳では、小さなタウフィラメントが主要な種子能力種です。組み立てられたタウのさまざまな配座異性体が異なるヒトのタオパシーを引き起こす可能性があることが示唆されていますが、最近まで、これを直接研究することはできませんでした。現在、電子凍結系鏡検査を使用して、ヒト脳からのアミロイドフィラメントの高解像度構造を決定できるようになりました。アルツハイマー病のペアのらせん状およびまっすぐなタウフィラメントは、超微細構造の多型です。各フィラメントコアは、G273/304-E380(ヒトタウの441アミノ酸アイソフォームの番号付けで)から伸びる2つの同一のプロトフィラメントで構成されており、クロスβ/βヘリックス構造を組み合わせて採用しています。それらは、第1または2番目の微小管結合リピート(R1またはR2)、R3およびR4の全体、およびR4後の12アミノ酸の端を構成します。対照的に、ピック病の狭いフィラメントの中核は、3RタウのK254-F378から伸びる単一のプロトフィラメントで構成されており、クロスβ構造を採用しています。R1の最後の21アミノ酸、R3およびR4のすべて、R4後の10アミノ酸を含む。少数派にあるピック病の幅広いタウフィラメントは、互いに詰め込まれた2つの狭いフィラメントで構成されています。アルツハイマー病とピックの病気のタウフィラメントは、疾患の異なる症例の間に保存されているようです。これらの発見は、糸状のタウがアルツハイマー病に1倍の折りたたみを採用し、ピック病には異なる折り目が採用されており、異なる配座異性体の存在を確立することを示しています。

異なる形態および/またはアイソフォームの組成を伴うタウフィラメントは、多数のヒト神経変性疾患の根底にあります。それらの形成は重要です。なぜなら、マップの変異であるタウ遺伝子は、豊富な糸状のタウ包含物を伴う前頭側頭型認知症を引き起こすため、重要です。タウの集会は、脳の特定の領域から始まる可能性があり、そこから他の領域に広がります。タウの凝集媒介神経変性と伝播の根底にある分子種が同じまたは異なるかどうかはまだわかりません。ヒト変異体P301Sタウのトランスジェニックマウスの脳では、小さなタウフィラメントが主要な種子能力種です。組み立てられたタウのさまざまな配座異性体が異なるヒトのタオパシーを引き起こす可能性があることが示唆されていますが、最近まで、これを直接研究することはできませんでした。現在、電子凍結系鏡検査を使用して、ヒト脳からのアミロイドフィラメントの高解像度構造を決定できるようになりました。アルツハイマー病のペアのらせん状およびまっすぐなタウフィラメントは、超微細構造の多型です。各フィラメントコアは、G273/304-E380(ヒトタウの441アミノ酸アイソフォームの番号付けで)から伸びる2つの同一のプロトフィラメントで構成されており、クロスβ/βヘリックス構造を組み合わせて採用しています。それらは、第1または2番目の微小管結合リピート(R1またはR2)、R3およびR4の全体、およびR4後の12アミノ酸の端を構成します。対照的に、ピック病の狭いフィラメントの中核は、3RタウのK254-F378から伸びる単一のプロトフィラメントで構成されており、クロスβ構造を採用しています。R1の最後の21アミノ酸、R3およびR4のすべて、R4後の10アミノ酸を含む。少数派にあるピック病の幅広いタウフィラメントは、互いに詰め込まれた2つの狭いフィラメントで構成されています。アルツハイマー病とピックの病気のタウフィラメントは、疾患の異なる症例の間に保存されているようです。これらの発見は、糸状のタウがアルツハイマー病に1倍の折りたたみを採用し、ピック病には異なる折り目が採用されており、異なる配座異性体の存在を確立することを示しています。

Tau filaments with distinct morphologies and/or isoform compositions underlie a large number of human neurodegenerative diseases. Their formation is important, because dominantly inherited mutations in MAPT, the tau gene, cause frontotemporal dementia with abundant filamentous tau inclusions. Assembly of tau may begin in a specific region of the brain, from where it spreads to other areas. It remains to be seen if the molecular species underlying tau aggregate-mediated neurodegeneration and propagation are the same or different. In the brains of mice transgenic for human mutant P301S tau, small tau filaments are the predominant seed-competent species. It has been suggested that different conformers of assembled tau may give rise to different human tauopathies, but until recently, it was not possible to study this directly. Electron cryo-microscopy can now be used to determine high-resolution structures of amyloid filaments from human brain. Paired helical and straight tau filaments of Alzheimer's disease are ultrastructural polymorphs. Each filament core is composed of two identical protofilaments extending from G273/304-E380 (in the numbering of the 441 amino acid isoform of human tau), which adopt a combined cross-β/β-helix structure. They comprise the ends of the first or second microtubule-binding repeat (R1 or R2), the whole of R3 and R4, as well as 12 amino acids after R4. By contrast, the core of the narrow filament of Pick's disease consists of a single protofilament extending from K254-F378 of 3R tau, which adopts a cross-β structure. It comprises the last 21 amino acids of R1, all of R3 and R4, as well as 10 amino acids after R4. Wide tau filaments of Pick's disease, which are in the minority, consist of two narrow filaments packed against each other. The tau filament folds of Alzheimer's and Pick's diseases appear to be conserved between different cases of disease. These findings show that filamentous tau adopts one fold in Alzheimer's disease and a different fold in Pick's disease, establishing the existence of distinct conformers.

医師のための臨床サポートサービス

ヒポクラ x マイナビのご紹介

無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。

Translated by Google