心臓電気生理学における非オーミック組織伝導：ギャップジャンクションの非線形電圧依存性コンダクタンスのアップスケーリング

ギャップジャンクションは、心臓組織における細胞間コミュニケーションの重要なメディエーターであり、その機能は正常な心臓の電気活動を維持するために不可欠です。ギャップジャンクションを介した伝導は、ヘミチャネルの配置と交換電圧に強く依存し、特に定常状態の伝導体制の下で、細胞間コンダクタンスを非常に非オーミックにします。この顕著な非線形挙動にもかかわらず、心臓伝導の現在の組織レベルのモデルは、ギャップジャンクションコンダクタンスが一定であるという仮定に根ざしており、特に低接合部と観察された低接合部の位置では、電気伝播の不正確な予測をもたらします。病理学的条件下。この作業では、組織規模のシミュレーションに適した心臓伝導の新しい非オーミック均質化モデル（NOHM）を提示します。非線形均質化理論を使用して、ギャップジャンクションを明示的にモデル化する必要なく、ギャップジャンクションの電圧依存性コンダクタンスをシームレスにアップスケールする導電率モデルを開発します。NOHMモデルにより、組織レベルの心臓ドメインにおける電気伝播のシミュレーションが可能になります。これは、広範囲の接合カップリングシナリオの細胞ベースの顕微鏡モデルのシミュレーションに似ており、計算の複雑さの一部で重要な伝導機能を回復します。NOHMモデルのユニークな特徴は、非対称ギャップジャンクションコンダクタンス分布の応答をアップスケーリングする可能性です。これにより、伝播方向に強く依存する伝導速度が生じ、したがって、特定の場合に観察される正常および逆行伝導をモデル化できます。心臓の領域。NOHMモデルは、サブ細胞間および細胞間メカニズムによって通知される器官レベルのシミュレーションを有効にし、心機能を理解するための正確で予測的なインシリコツールを提供することを想定しています。コードは、https：//github.com/dehurtado/nonohmicconductionでダウンロードできます。

Gap junctions are key mediators of intercellular communication in cardiac tissue, and their function is vital to sustaining normal cardiac electrical activity. Conduction through gap junctions strongly depends on the hemichannel arrangement and transjunctional voltage, rendering the intercellular conductance highly non-Ohmic, particularly under steady-state regimes of conduction. Despite this marked non-linear behavior, current tissue-level models of cardiac conduction are rooted in the assumption that gap-junctions conductance is constant (Ohmic), which results in inaccurate predictions of electrical propagation, particularly in the low junctional-coupling regime observed under pathological conditions. In this work, we present a novel non-Ohmic homogenization model (NOHM) of cardiac conduction that is suitable to tissue-scale simulations. Using non-linear homogenization theory, we develop a conductivity model that seamlessly upscales the voltage-dependent conductance of gap junctions, without the need of explicitly modeling gap junctions. The NOHM model allows for the simulation of electrical propagation in tissue-level cardiac domains that accurately resemble that of cell-based microscopic models for a wide range of junctional coupling scenarios, recovering key conduction features at a fraction of the computational complexity. A unique feature of the NOHM model is the possibility of upscaling the response of non-symmetric gap-junction conductance distributions, which result in conduction velocities that strongly depend on the direction of propagation, thus allowing to model the normal and retrograde conduction observed in certain regions of the heart. We envision that the NOHM model will enable organ-level simulations that are informed by sub- and inter-cellular mechanisms, delivering an accurate and predictive in-silico tool for understanding the heart function. Codes are available for download at https://github.com/dehurtado/NonOhmicConduction.