熱ショックタンパク質47は、展開されたタンパク質応答トランスデューサーIRE1αを阻害することにより、がん細胞の成長を維持します

Hsp47は、線維芽細胞、筋線維芽細胞、および間質細胞で発現するコラーゲン特異的タンパク質シャペロンです。HSP47は、コラーゲンレベルが非常に低い癌細胞の成長にも発現し、関与しています。しかし、癌におけるその役割はほとんど不明のままです。ここでは、Hsp47が展開されたタンパク質応答（UPR）を介して癌細胞の成長を維持することを示しました。その活性化は、小胞体（ER）ストレスによって誘導されることがよく知られています。Hsp47は、がん細胞におけるUPRトランスデューサーイノシトール要求酵素1α（IRE1α）とERシャペロンBIPの両方と複合体を形成することが観察されました。さらに、HSP47サイレンシングは、IRE1αおよびIRE1αの活性化からのBIPの解離を引き起こし、その後、反応性酸素種（ROS）の細胞内レベルの増加が続きました。ROSの増加は、4-ヒドロキシ-2-非タンパク質付加物の蓄積を誘発し、2つのUPRトランスデューサー、PKR様ERキナーゼ（PERK）および活性化転写因子6α（ATF6α）を活性化し、癌細胞の成長障害を引き起こしました。我々の研究は、癌細胞で発現するHSP47が、低酸素、低グルコース、PHによって誘発されるストレスなど、これらの細胞および腫瘍環境内のタンパク質合成過負荷から生じるERストレスを緩和することを示しています。また、HSP47には、コラーゲン特異的なシャペロンとしての正常な機能とは異なる生物学的役割があることも提案しています。意味：HSP47は、IRE1αを阻害することにより癌細胞の成長を維持します。

HSP47 is a collagen-specific protein chaperone expressed in fibroblasts, myofibroblasts, and stromal cells. HSP47 is also expressed in and involved in growth of cancer cells in which collagen levels are extremely low. However, its role in cancer remains largely unclear. Here, we showed that HSP47 maintains cancer cell growth via the unfolded protein response (UPR), the activation of which is well known to be induced by endoplasmic reticulum (ER) stress. We observed that HSP47 forms a complex with both the UPR transducer inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α) and ER chaperone BiP in cancer cells. Moreover, HSP47 silencing triggered dissociation of BiP from IRE1α and IRE1α activation, followed by an increase in the intracellular level of reactive oxygen species (ROS). Increase in ROS induced accumulation of 4-hydroxy-2-nonenal-protein adducts and activated two UPR transducers, PKR-like ER kinase (PERK) and activating transcription factor 6α (ATF6α), resulting in impaired cancer cell growth. Our work indicates that HSP47 expressed in cancer cells relieves the ER stress arising from protein synthesis overload within these cells and tumor environments, such as stress induced by hypoxia, low glucose, and pH. We also propose that HSP47 has a biological role that is distinct from its normal function as a collagen-specific chaperone. IMPLICATIONS: HSP47 maintains cancer cell growth by inhibiting IRE1α.