パーキンソン病の治療標的としてのグルコセレブロジダーゼ

はじめに：グルコセルブロジダーゼの遺伝性欠乏によって引き起こされるゴーシェ病とパーキンソン病の関連は、臨床で最初に認識され、ゴーシェ疾患の患者とそのキャリアの親sがパーキンソン病の発生率が増加していることに注目しました。現在、グルコセレブロジダーゼ（GBA1）の変異は、パーキンソン病の病気とα-シヌクレインとの逆の関係を持つ、レビー体を伴うパーキンソン病および認知症の最も一般的な遺伝的危険因子です。脳のグルコセレブロジダーゼレベルの治療的増強がα-シヌクレインの凝集、蓄積、または拡散を減少させる可能性があるという仮説は、新規治療標的としてグルコセルブロシダーゼに大きな関心を抱いています。パーキンソン病と、遺伝子治療を含む脳のグルコセルブロジダーゼを増やすための治療戦略の概要、脳への組換えグルコセルブロシダーゼの標的送達、小分子のシャペロン、小分子膜脳室型、および小分子モジュレーターを救出して、野生型glucerebrosidaseの患者を活性化します。GBA1関連のパーキンソニズムの機構的基礎の理解の向上は不可欠であり、脳のグルコセロシダーゼのレベルを高めることは、広い治療上の意味を持つ可能性があります。遺伝子治療は最終的に効果的である可能性がありますが、安価で侵襲的な小分子の非抑制性シャペロンまたは活性化因子は、病気の経過に大きな影響を与える可能性があります。

Introduction: The association between Gaucher disease, caused by the inherited deficiency of glucocerebrosidase, and Parkinson's disease was first recognized in the clinic, noting that patients with Gaucher disease and their carrier relatives had an increased incidence of Parkinson's disease. Currently, mutations in glucocerebrosidase (GBA1) are the most common genetic risk factor for Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies, with an inverse relationship between glucocerebrosidase and α-synuclein, a key factor in Parkinson pathogenesis. The hypothesis that therapeutic enhancement of brain glucocerebrosidase levels might reduce the aggregation, accumulation or spread of α-synuclein has spurred great interest in glucocerebrosidase as a novel therapeutic target.Area covered: This article explores the potential molecular mechanisms underlying the association between GBA1 mutations and Parkinson's disease and outlines therapeutic strategies to increase brain glucocerebrosidase, including gene therapy, targeted delivery of recombinant glucocerebrosidase to the brain, small-molecule chaperones to rescue mutant glucocerebrosidase, and small-molecule modulators to activate wild-type glucocerebrosidase.Expert opinion: Although an improved understanding of the mechanistic basis for GBA1-associated parkinsonism is essential, enhancing levels of brain glucocerebrosidase may have wide therapeutic implications. While gene therapy may ultimately be effective, less expensive and invasive small-molecule non-inhibitory chaperones or activators could significantly impact the disease course.