Pikkファミリーキナーゼ阻害剤の進化：ニューエイジがん治療薬

ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）は、ヒトの非定型セリン/スレオニンキナーゼのファミリーに属します。彼らは、減数分裂、V（D）J組換え、染色体の損傷の維持、修復、修復、細胞周期の進行と停止など、多様な細胞機能セットに積極的に参加しています。ATR、ATM、DNA-PKC、MTOR、およびHSMGは、無線および化学療法に対する癌細胞の増殖、オートファジー、および細胞の生存において重要な役割を果たすPIKKファミリーのメンバーです。これにより、化学療法/放射線療法剤とともに癌におけるこれらのPikkキナーゼを標的とすることは、正常細胞よりも癌細胞に対する細胞毒性の違いに役立ちます。このレビューでは、PIKKファミリーメンバーの構造的および戦略的ターゲティングに関して、さまざまな小分子キナーゼ阻害剤をコンパイルします。Rapalogs、AZD8055、AZD2014、OSI-027、INK-128、MLN0128、VX970、NVP-BEZ235、TORIN2、AZ20、およびAZ31は、臨床前の試験に成功したモノまたはコンビネーションセラピーとしての組み合わせ試験に成功した多様な足場です。さまざまな人間の癌の治療。それらの統合と臨床前の試験は、開発プロセスに関連する課題を強調しています。

Phosphatidylinositol-3 kinase-related kinases (PIKKs) belong to a family of atypical serine/threonine kinases in humans. They actively participate in a diverse set of cellular functions such as meiotic, V(D)J recombination, chromosome maintenance, DNA damage sensing and repair, cell cycle progression and arrest. ATR, ATM, DNA-PKcs, mTOR and hSMG are the members of the PIKK family that play an important role in in cancer cell proliferation, autophagy, and cell survival to radio and chemotherapy. Thereby targeting these PIKK kinases in cancer along with chemo/radiotherapy agents, can help in differential cytotoxicity towards cancer cell over the normal cell. In this review, we compile the various small molecule kinase inhibitors with respect to structural and strategic targeting of PIKK family members. Rapalogs, AZD8055, AZD2014, OSI-027, INK-128, MLN0128, VX970, NVP-BEZ235, Torin2, AZ20, and AZ31 are the diverse scaffolds which have successfully made into the pre-clinical trials either as mono or combinatorial therapy for the treatment of various human cancers. Their synthesis and pre-clinical trial highlight the challenges associated in the development process.