抗体薬物コンジュゲートペイロード;オーリスタチン誘導体の研究

オーリスタチンは、抗体薬物コンジュゲート（ADC）で使用される重要なペイロードであり、最も有名な化合物ファミリーメンバーであるモノメチルアリスタチン（MMAE）は、2つの食品医薬品局（FDA）承認ADC、Adcetris®およびPolivy®で使用されます。現在、他の複数のオーリスタチンベースのADCがヒト臨床試験で評価されており、このクラスの分子に関するさらなる研究がいくつかの学術および産業研究グループによって進行中です。私たちのグループの主な焦点は、これらを次世代ADCに適用することを目標に、新しいオーリスタチンの構造活性関係（SAR）を調査することです。末端サブユニット（N末端）およびP5（C末端）に焦点を当てた化学文献では、オーリスタチン骨格足場の修飾が広く報告されています。私たちのアプローチは、中央サブユニットP2-P3-P4の修正とP5サブユニットの徹底的なSAR研究を通じて、活動と親水性の特徴を調節することでした。新規親水性のオーリスタチンは、in vitroでより大きな効力を持つことが観察され、プロテアーゼが切断可能なリンカーを介して共役し、細胞内で供給すると、in vivo抗腫瘍活性が増強されました。ADC凝集の分析により、新規親水性ペイロードにより、凝集に耐性のある高薬剤と抗体比（DAR）ADCの合成が可能になったことが示されました。中心ペプチドサブユニットの修飾は、in vitroで強力な細胞毒性活性を持つオーリスタチンも生じ、これらのアジド修飾アリスタチンには、オーリスタチン骨格の中央部分からのリンカー付着のハンドルが含まれています。

Auristatins are important payloads used in antibody drug conjugates (ADCs), and the most well-known compound family member, monomethyl auristatin (MMAE), is used in two Food and Drug Administration (FDA)-approved ADCs, Adcetris® and Polivy®. Multiple other auristatin-based ADCs are currently being evaluated in human clinical trials and further studies on this class of molecule are underway by several academic and industrial research groups. Our group's main focus is to investigate the structure-activity relationships (SAR) of novel auristatins with the goal of applying these to next generation ADCs. Modifications of the auristatin backbone scaffold have been widely reported in the chemical literature focusing on the terminal subunits: P1 (N-terminus) and P5 (C-terminus). Our approach was to modulate the activity and hydrophilic character through modifications of the central subunits P2-P3-P4 and thorough SAR study on the P5 subunit. Novel hydrophilic auristatins were observed to have greater potency in vitro and displayed enhanced in vivo antitumor activity when conjugated via protease-cleavable linkers and delivered intracellularly. Analysis of ADC aggregation also indicated that novel hydrophilic payloads enabled the synthesis of high-drug-to-antibody ratio (DAR) ADCs that were resistant to aggregation. Modification of the central peptide subunits also resulted in auristatins with potent cytotoxic activity in vitro and these azide-modified auristatins contain a handle for linker attachment from the central portion of the auristatin backbone.