LAMA2関連の先天性筋ジストロフィーのラミニンとインテグリン：病気から治療まで

ラミニン-α2関連の先天性筋ジストロフィー（LAMA2-CMD）は、LAMA2遺伝子の変異によって引き起こされる壊滅的な神経筋疾患です。これらの変異は、ラミニン-α2鎖の完全な不在または切り捨てられた発現をもたらします。α2鎖は、健康な成人の骨格筋の主要なラミニンアイソフォームであるラミニン-211およびラミニン-221アイソフォームの主要な成分です。この鎖の突然変異は、新生児に早くも進行性の骨格筋変性をもたらします。ラミニン-211/221は、筋肉細胞受容体インテグリン-α7β1およびα-ジストログリカンのリガンドです。LAMA2変異は、骨格筋のインテグリン-α7β1破壊と相関しています。このレビューでは、LAMA2-CMD筋肉のインテグリン-α7β1とのラミニン-211/221の相互作用を要約します。さらに、ラミニン-α2欠損筋肉のサルコレンマにおけるラミニン111111111111のアップレギュレーションを使用した最近の発展を要約します。ラミニン1111がミオパシーを防ぐことができる潜在的な作用メカニズムについて説明します。これらの公開された研究は、ラミニン-111111がさまざまな分娩方法を通じてLAMA2-CMDの疾患修飾子であることを示しています。一緒に、これらの研究は、LAMA2-CMDの治療のための新しいパラダイムとしてのラミニン-11療法の可能性を示しています。

Laminin-α2-related congenital muscular dystrophy (LAMA2-CMD) is a devastating neuromuscular disease caused by mutations in the LAMA2 gene. These mutations result in the complete absence or truncated expression of the laminin-α2 chain. The α2-chain is a major component of the laminin-211 and laminin-221 isoforms, the predominant laminin isoforms in healthy adult skeletal muscle. Mutations in this chain result in progressive skeletal muscle degeneration as early as neonatally. Laminin-211/221 is a ligand for muscle cell receptors integrin-α7β1 and α-dystroglycan. LAMA2 mutations are correlated with integrin-α7β1 disruption in skeletal muscle. In this review, we will summarize laminin-211/221 interactions with integrin-α7β1 in LAMA2-CMD muscle. Additionally, we will summarize recent developments using upregulation of laminin-111 in the sarcolemma of laminin-α2-deficient muscle. We will discuss potential mechanisms of action by which laminin-111 is able to prevent myopathy. These published studies demonstrate that laminin-111 is a disease modifier of LAMA2-CMD through different methods of delivery. Together, these studies show the potential for laminin-111 therapy as a novel paradigm for the treatment of LAMA2-CMD.