ルテオリンは、ミトコンドリアのオートファジーを促進することにより、ドキソルビシン誘発性心毒性を減衰させます

ドキソルビシンは貴重な抗腫瘍薬ですが、その臨床的使用は、その重度の心毒性が非常に妨げられ、標的療法が利用可能です。ルテオリンは、野菜や果物から抽出された天然産物で、抗酸化、抗腫瘍性、抗炎症特性を含む幅広い生物学的効率を備えています。この研究は、ドキソルビシン誘発性心毒性に対するルテオリンの可能な効果を調べるように設計されました。成体マウスの心筋細胞におけるルテオリン散布（10μM）は、ドキソルビシン誘発性心筋筋細胞収縮機能障害を明らかに改善しました。ルテオリンは、アポトーシス、反応性酸素種の蓄積（ROS）、ミトコンドリア膜電位の喪失など、ドキソルビシン誘発性心毒性を緩和しました。さらに、ルテオリンは、Ser616でのDRP1のリン酸化を促進し、TFEB発現を上方制御することに関連したミトコンドリアオートファジーを促進することにより、ドキソルビシン誘発性心毒性を減衰させました。さらに、ルテオリン治療は、ミトコンドリアの低用量ドキソルビシン誘発性伸長を部分的に減衰させました。DRP1 GTPase阻害剤であるMDIVI-1の治療は、TFEB、LAMP1、およびLC3Bのレベルに対するルテオリンの保護効果、ならびにドキソルビシンチャレンジの表面におけるミトコンドリア膜電位と心筋細胞収縮機能障害の喪失を無効にしました。まとめると、これらの発見は、おそらくミトコンドリアオートファジーの改善により、おそらくドキソルビシン誘発性心毒性に対するルテオリンの治療効果に関する新しい洞察を提供します。

Doxorubicin is a valuable antineoplastic drug although its clinical use is greatly hindered by its severe cardiotoxicity with dismal target therapy available. Luteolin is a natural product extracted from vegetables and fruits with a wide range of biological efficacies including anti-oxidative, anti-tumorigenic, and anti-inflammatory properties. This study was designed to examine the possible effect of luteolin on doxorubicin-induced cardiotoxicity, if any, and the mechanism(s) involved with a focus on mitochondrial autophagy. Luteolin application (10 μM) in adult mouse cardiomyocytes overtly improved doxorubicin-induced cardiomyocyte contractile dysfunction including elevated peak shortening amplitude and maximal velocity of shortening/relengthening along with unchanged duration of shortening and relengthening. Luteolin alleviated doxorubicin-induced cardiotoxicity including apoptosis, accumulation of reactive oxygen species (ROS) and loss of mitochondrial membrane potential. Furthermore, luteolin attenuated doxorubicin-induced cardiotoxicity through promoting mitochondrial autophagy in association with facilitating phosphorylation of Drp1 at Ser616, and upregulating TFEB expression. In addition, luteolin treatment partially attenuated low dose doxorubicin-induced elongation of mitochondria. Treatment of Mdivi-1, a Drp1 GTPase inhibitor, negated the protective effect of luteolin on levels of TFEB, LAMP1, and LC3B, as well as loss of mitochondrial membrane potential and cardiomyocyte contractile dysfunction in the face of doxorubicin challenge. Taken together, these findings provide novel insights for the therapeutic efficacy of luteolin against doxorubicin-induced cardiotoxicity possibly through improved mitochondrial autophagy.