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IgG抗体は、癌を含む多くの疾患を治療するために使用されています。IgG抗体薬物コンジュゲート（ADC）は細胞毒性薬物を細胞除去のために標的細胞に供給しますが、ピノサイトーシスの取り込みを含む標的非依存の取り込みにより毒性を制限します。新生児FC受容体（FCRN）は、pH依存的にピノサイトーシスIgGをリサイクルし、IgGの長い半減期の原因となる受容体です。ADCのpH 6.0でより強いFCRN結合を伴うIgGバリアントを使用すると、リサイクル効率が改善され、毒性が低下する可能性があります。ただし、これらのバリアントにはpH 7.4での残留FCRN結合があり、FCRNを介した取り込みとより高い毒性につながる可能性があります。したがって、pH 7.4でのそのようなバリアントの取り込みを評価する必要があります。ここでは、誘導性HM7結腸直腸癌細胞株を使用して、内因性および過剰発現FCRNレベルでのIgGの取り込みを測定することを使用した再現性のある定量的アッセイを報告します。私たちのアッセイには、pH 6.0、6.8および7.4で同等の再現性がありました。野生型（WT）IgGは、ピノサイトーシスの取り込みに予想されるように、内因性および過剰発現FCRNレベルで同様の取り込みをしました。QAバリアントは過剰発現FCRNレベルでより高い摂取量を持っていたが、PH 7.4で内因性FCRNレベルで、WT IgGとより強いFCRN結合T307Q/N434Aバリアント（QAバリアント）の同様の取り込みを発見した。QAバリアントは、pH 6.8での過剰発現FCRNレベルでのWT IgGよりも高い取り込みをしました。私たちのアッセイは、ADCとして使用するためにpH 7.4での低い取り込みを持つ適切なバリアントの選択を支援するために、より強いFCRN結合バリアントを特徴付けるために使用できます。
IgG抗体は、癌を含む多くの疾患を治療するために使用されています。IgG抗体薬物コンジュゲート（ADC）は細胞毒性薬物を細胞除去のために標的細胞に供給しますが、ピノサイトーシスの取り込みを含む標的非依存の取り込みにより毒性を制限します。新生児FC受容体（FCRN）は、pH依存的にピノサイトーシスIgGをリサイクルし、IgGの長い半減期の原因となる受容体です。ADCのpH 6.0でより強いFCRN結合を伴うIgGバリアントを使用すると、リサイクル効率が改善され、毒性が低下する可能性があります。ただし、これらのバリアントにはpH 7.4での残留FCRN結合があり、FCRNを介した取り込みとより高い毒性につながる可能性があります。したがって、pH 7.4でのそのようなバリアントの取り込みを評価する必要があります。ここでは、誘導性HM7結腸直腸癌細胞株を使用して、内因性および過剰発現FCRNレベルでのIgGの取り込みを測定することを使用した再現性のある定量的アッセイを報告します。私たちのアッセイには、pH 6.0、6.8および7.4で同等の再現性がありました。野生型（WT）IgGは、ピノサイトーシスの取り込みに予想されるように、内因性および過剰発現FCRNレベルで同様の取り込みをしました。QAバリアントは過剰発現FCRNレベルでより高い摂取量を持っていたが、PH 7.4で内因性FCRNレベルで、WT IgGとより強いFCRN結合T307Q/N434Aバリアント（QAバリアント）の同様の取り込みを発見した。QAバリアントは、pH 6.8での過剰発現FCRNレベルでのWT IgGよりも高い取り込みをしました。私たちのアッセイは、ADCとして使用するためにpH 7.4での低い取り込みを持つ適切なバリアントの選択を支援するために、より強いFCRN結合バリアントを特徴付けるために使用できます。
IgG antibodies have been used to treat many diseases including cancer. IgG antibody-drug conjugates (ADCs) deliver cytotoxic drugs to target cells for cell elimination, but they have dose limiting toxicity due to target-independent uptake, including pinocytotic uptake. Neonatal Fc receptor (FcRn) recycles pinocytosed IgG in a pH-dependent manner and is the receptor responsible for the long half-life of IgG. Use of IgG variants with stronger FcRn binding at pH 6.0 for ADCs might improve recycling efficiency and reduce toxicity. However, these variants have residual FcRn binding at pH 7.4, which could lead to FcRn-mediated uptake and higher toxicity. Thus, the uptake of such variants at pH 7.4 needs to be evaluated. Here we report a reproducible and quantitative assay using an inducible HM7 colorectal cancer cell line to measure IgG uptake at endogenous and overexpressed FcRn levels. Our assay had comparable reproducibility at pH 6.0, 6.8 and 7.4. The wild type (WT) IgG had similar uptake at endogenous and overexpressed FcRn levels, as expected for pinocytotic uptake. We found similar uptake of a WT IgG and a stronger FcRn binding T307Q/N434A variant (QA variant) at endogenous FcRn levels at pH 7.4, although the QA variant had higher uptake at overexpressed FcRn levels. The QA variant also had higher uptake than the WT IgG at overexpressed FcRn levels at pH 6.8. Our assay can be used to characterize the stronger FcRn binding variants to aid in selection of suitable variants with low uptake at pH 7.4 for use as ADCs.
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