内因性障害は、マスター転写因子pu1の2つの機能的に異なる二量体を制御します

転写因子は、真核生物プロテオームにおける立体構造障害の主要な貯水池を構成しています。造血マスターレギュレーターPU.1は、転写因子における本質的に無秩序な領域（IDR）の最も一般的な構成の明確に定義されたモデルを提示します。PU.1の構造化されたDNA結合ドメイン（DBD）は、一方では同種DNAおよびその近位アニオンIDRによって相互に制御される拮抗的な二量体状態を介して遺伝子発現を調節することを報告します。2つの配座異性体は、テザー付きIDRからの構造化された寄与なしにDBDの異なる領域によって媒介されます。DNA結合複合体とは異なり、非結合ダイマーは著しく不安定になります。DNAのない二量体化は、免疫活性化でリン酸化され、アニオン性群集剤によって刺激されるIDR残基の進行性リン模倣置換によって促進されます。これらの結果は、高カチオン性DBDの相互作用を隠す静電罰を緩和することにより、立体構造制御における充電されたIDRの以前は正体不明で非構造的な役割を示唆しています。

Transcription factors comprise a major reservoir of conformational disorder in the eukaryotic proteome. The hematopoietic master regulator PU.1 presents a well-defined model of the most common configuration of intrinsically disordered regions (IDRs) in transcription factors. We report that the structured DNA binding domain (DBD) of PU.1 regulates gene expression via antagonistic dimeric states that are reciprocally controlled by cognate DNA on the one hand and by its proximal anionic IDR on the other. The two conformers are mediated by distinct regions of the DBD without structured contributions from the tethered IDRs. Unlike DNA-bound complexes, the unbound dimer is markedly destabilized. Dimerization without DNA is promoted by progressive phosphomimetic substitutions of IDR residues that are phosphorylated in immune activation and stimulated by anionic crowding agents. These results suggest a previously unidentified, nonstructural role for charged IDRs in conformational control by mitigating electrostatic penalties that would mask the interactions of highly cationic DBDs.