放射線療法におけるTGF-β：腫瘍抵抗性と正常な組織損傷のメカニズム

新たな証拠は、腫瘍間質の変化が癌細胞を放射線療法に適応させ、それによって治療に対する腫瘍反応の減少につながることを示しています。一方、放射線療法は、腫瘍が受けた放射線量を制限する正常組織の重度の反応と関連しています。これらの課題は、放射線生物学と放射線腫瘍学の窓を開き、腫瘍反応を改善するためのメカニズムを探求し、放射線療法の副作用を緩和します。形質転換成長因子ベータ（TGF-β）は、腫瘍および正常組織内の広範な反応と相互作用を調節するよく知られたマルチタスクサイトカインです。腫瘍微小環境（TME）内では、TGF-βは癌細胞に対する免疫系活性の最も強力な抑制因子です。この効果は、T調節細胞（TREG）に分化するCD4+の刺激、線維芽細胞の浸潤およびがん関連線維芽細胞（CAF）への分化、およびM2細胞へのマクロファージの分極によって媒介されます。これらの変化は、細胞毒性CD8 + Tリンパ球（CTLS）および自然キラー（NK）細胞の抑制につながり、がん細胞を殺します。TGF-βは、癌細胞の血管新生、浸潤、DNA損傷反応（DDR）にも重要な役割を果たしています。正常な組織では、TGF-βは広範囲の酸化促進剤および促進促進遺伝子の発現を引き起こし、線維症、ゲノム不安定性、その他の副作用をもたらします。TGF-βのこれらの特性は、その阻害を介して正常な組織を保存し、腫瘍を感作する潜在的な標的となっています。現在のレビューでは、TGF-βのアップレギュレーションのメカニズムと、腫瘍と正常組織の両方におけるその結果を説明することを目指しています。

Emerging evidences show that changes in tumor stroma can adapt cancer cells to radiotherapy, thereby leading to a reduction in tumor response to treatment. On the other hand, radiotherapy is associated with severe reactions in normal tissues which limit the amount radiation dose received by tumor. These challenges open a window in radiobiology and radiation oncology to explore mechanisms for improving tumor response and also alleviate side effects of radiotherapy. Transforming growth factor beta (TGF-β) is a well-known and multitasking cytokine that regulates a wide range of reactions and interactions within tumor and normal tissues. Within tumor microenvironment (TME), TGF-β is the most potent suppressor of immune system activity against cancer cells. This effect is mediated through stimulation of CD4+ which differentiates to T regulatory cells (Tregs), infiltration of fibroblasts and differentiation into cancer associated fibroblasts (CAFs), and also polarization of macrophages to M2 cells. These changes lead to suppression of cytotoxic CD8 + T lymphocytes (CTLs) and natural killer (NK) cells to kill cancer cells. TGF-β also plays a key role in the angiogenesis, invasion and DNA damage responses (DDR) in cancer cells. In normal tissues, TGF-β triggers the expression of a wide range of pro-oxidant and pro-fibrosis genes, leading to fibrosis, genomic instability and some other side effects. These properties of TGF-β make it a potential target to preserve normal tissues and sensitize tumor via its inhibition. In the current review, we aim to explain the mechanisms of upregulation of TGF-β and its consequences in both tumor and normal tissues.