HDAC6阻害はα-チューブリンアセチル化を促進し、マウスのCMT2A末梢神経障害を改善する

CMTの最も一般的な軸索型であるCharcot-Marie-Tooth Type 2A（CMT2A）末梢神経障害は、Mitofusin 2（MFN2）遺伝子の支配的に遺伝する点変異によって引き起こされます。これは、運動障害と感覚障害の対応する臨床的特徴を伴う運動および感覚神経の進行性の長さ依存性変性によって特徴付けられます。CMTの治療法はなく、治療アプローチは理学療法、整形外科装置、手術、および鎮痛剤に限定されています。この研究では、ミュータントMFN2（MFN2R94Q）誘発CMT2Aのマウスモデルの治療標的として、ヒストン脱アセチラーゼ6（HDAC6）に焦点を当てています。これらのマウスは、進行性運動および感覚機能障害を示し、長い末梢神経の遠位セグメントにおけるα-チューブリンアセチル化の有意な減少を示すことを報告します。新しい高度に選択的なHDAC6阻害剤であるSW-100を使用した治療は、症状の発症前または症状の発症後に投与されると、α-チューブリンアセチル化を回復し、感覚機能障害を改善することができました。HDAC6がCMT2A表現型を改善するための標的であることを確認するために、CMT2AマウスにおけるHDAC6の遺伝的欠失が運動および感覚機能障害の発生を防ぐことを示します。我々の発見は、神経の遠位部分における病原性メカニズムとしてのα-チューブリンアセチル化欠陥、およびCMT2Aの治療標的としてHDAC6を示唆しています。

Charcot-Marie-Tooth type 2A (CMT2A) peripheral neuropathy, the most common axonal form of CMT, is caused by dominantly inherited point mutations in the Mitofusin 2 (Mfn2) gene. It is characterized by progressive length-dependent degeneration of motor and sensory nerves with corresponding clinical features of motor and sensory impairment. There is no cure for CMT, and therapeutic approaches are limited to physical therapy, orthopedic devices, surgery, and analgesics. In this study we focus on histone deacetylase 6 (HDAC6) as a therapeutic target in a mouse model of mutant MFN2 (MFN2R94Q)-induced CMT2A. We report that these mice display progressive motor and sensory dysfunction as well as a significant decrease in α-tubulin acetylation in distal segments of long peripheral nerves. Treatment with a new, highly selective HDAC6 inhibitor, SW-100, was able to restore α-tubulin acetylation and ameliorate motor and sensory dysfunction when given either prior to or after the onset of symptoms. To confirm HDAC6 is the target for ameliorating the CMT2A phenotype, we show that genetic deletion of Hdac6 in CMT2A mice prevents the development of motor and sensory dysfunction. Our findings suggest α-tubulin acetylation defects in distal parts of nerves as a pathogenic mechanism and HDAC6 as a therapeutic target for CMT2A.