家族性低カルシウム高カルシウム血症1型（FHH1）の母親の子孫における新生児低カルシウム血症の発作

コンテキスト：家族性低カルシウムの高カルシウム血症1型（FHH1）は、カルシウム感知受容体（CASR）の機能喪失変異によって引き起こされ、軽度から中程度の高カルシウム血症に関連する良性状態と見なされます。しかし、FHH1の親の子供は、幼児期にカルシウム恒常性のさまざまな障害を発症する可能性があります。 目的：この研究の目的は、FHH1の母親の子供のカルチトロピック表現型の範囲を特徴付けることです。 方法：3世代のFHH Kindredは、インフォームドコンセントに続いて臨床、生化学、および変異分析によって評価されました。 結果：FHH Kindredは、高カルシウム血症と低カルシウム症を患った高カルシウム血症の男性と彼の娘で構成され、そのうち2人は無症候性高カルシウム血症を患っていました。低カルシウム血症の乳児は、1.57 mmol/L（6.28 mg/dL）の血清カルシウムを有していました。正常、2.0〜2.8mmol/L（8.0-11.2 mg/dl）および2.2 pmol/Lの副甲状腺ホルモン。正常1.0〜9.3 pmol/L、および静脈内グルコン酸カルシウム注入による治療が必要でした。新規ヘテロ接合P.SER448PRO CASRバリアントは、低カルシウム血症または正常科血症の小児ではなく、高カルシウム血症の個人で特定されました。3次元モデリングは、P.SER448Proバリアントを予測して、CASR細胞外ドメイン内の水素結合相互作用を破壊しました。HEK293細胞で発現すると、バリアントPro448 CASRは、細胞外カルシウムによる刺激後のCASR媒介性カルシウムの動員とマイトゲン活性化プロテインキナーゼ応答を有意に障害し、それによって機能不全の変異を表すことが示されました。 結論：したがって、FHH1の母親の子供は、基礎となる遺伝性CASR変異に応じて、高カルシウム血症または一時的な新生児低カルシウム血症を発症する可能性があり、幼少期の血清カルシウムとCASR変異の調査が必要です。

CONTEXT: Familial hypocalciuric hypercalcemia type 1 (FHH1) is caused by loss-of-function mutations of the calcium-sensing receptor (CaSR) and is considered a benign condition associated with mild-to-moderate hypercalcemia. However, the children of parents with FHH1 can develop a variety of disorders of calcium homeostasis in infancy. OBJECTIVE: The objective of this work is to characterize the range of calcitropic phenotypes in the children of a mother with FHH1. METHODS: A 3-generation FHH kindred was assessed by clinical, biochemical, and mutational analysis following informed consent. RESULTS: The FHH kindred comprised a hypercalcemic man and his daughter who had hypercalcemia and hypocalciuria, and her 4 children, 2 of whom had asymptomatic hypercalcemia, 1 was normocalcemic, and 1 suffered from transient neonatal hypocalcemia and seizures. The hypocalcemic infant had a serum calcium of 1.57 mmol/L (6.28 mg/dL); normal, 2.0 to 2.8 mmol/L (8.0-11.2 mg/dL) and parathyroid hormone of 2.2 pmol/L; normal 1.0 to 9.3 pmol/L, and required treatment with intravenous calcium gluconate infusions. A novel heterozygous p.Ser448Pro CaSR variant was identified in the hypercalcemic individuals, but not the children with hypocalcemia or normocalcemia. Three-dimensional modeling predicted the p.Ser448Pro variant to disrupt a hydrogen bond interaction within the CaSR extracellular domain. The variant Pro448 CaSR, when expressed in HEK293 cells, significantly impaired CaSR-mediated intracellular calcium mobilization and mitogen-activated protein kinase responses following stimulation with extracellular calcium, thereby demonstrating it to represent a loss-of-function mutation. CONCLUSIONS: Thus, children of a mother with FHH1 can develop hypercalcemia or transient neonatal hypocalcemia, depending on the underlying inherited CaSR mutation, and require investigations for serum calcium and CaSR mutations in early childhood.