Ca1錐体ニューロンのシミュレーションモデルは、スパイクタイミング依存性シナプス可塑性中に、Na+/Ca2+交換電流およびCa2+活性化K+電流の対立する役割を明らかにします

ナトリウムカルシウム交換器（NCX）タンパク質は、Na+の電気化学勾配を利用して、Ca2+流出（前方モード）または流入（リバースモード）を生成します。哺乳類には、3つのユニークなNCXをコードする遺伝子NCX1、NCX2、およびNCX3があり、SLC8Aファミリーを構成し、3つの交換器すべてのmRNAが海馬錐体細胞で発現しています。さらに、変異体Ncx2 - / - およびNcx3 - / - マウスは、シナプス透過を変化させる脱分極後のCa2+クリアランスの遅延により、海馬Ca1領域で変化した長期増強（LTP）を示すことがそれぞれ示されています。LTPに必要な海馬サブフィールドのシナプスでのNCXの役割に加えて、3つのNCXアイソフォームは、海馬錐体細胞の樹状突起に局在することが示されています。NCX1の場合、Ca1ニューロンの基底および頂端樹状突起全体に局在することが示されており、樹状シャフトと棘の間にCa2+を区画化するのに役立ちます。シナプス可塑性におけるNCXとカルシウムの役割を考えると、NCXスプライス形式がバックプロパゲート活動電位に影響を与える能力は、スパイクタイミング依存性シナプス可塑性（STDP）の誘導に明確な結果をもたらします。これを調査するために、NCXの局在、密度、および前方の伝播信号に対するアロステリックの活性化の効果を調べ、次にSTDPパラダイムを使用して、EPSPとペアになった逆伝播活動電位を使用して可塑性に対するNCXの効果を監視しました。シミュレーション研究から、STDPの正常化におけるナトリウムカルシウム交換電流の役割を特定し、この反応のためにシナプス後部位でNCXが必要であることを示しました。また、モデルの他のメカニズムをスクリーニングし、STDP応答を生成する際に、シナプス後のCa2+活性化K+電流の役割を特定しました。一緒に、私たちのデータは、STDPの設定でNa+/Ca2+交換体電流とCa2+が活性化されたK+電流の対立する役割を明らかにします。

Sodium Calcium exchanger (NCX) proteins utilize the electrochemical gradient of Na+ to generate Ca2+ efflux (forward mode) or influx (reverse mode). In mammals, there are three unique NCX encoding genes-NCX1, NCX2, and NCX3, that comprise the SLC8A family, and mRNA from all three exchangers is expressed in hippocampal pyramidal cells. Furthermore, mutant ncx2-/- and ncx3-/- mice have each been shown to exhibit altered long-term potentiation (LTP) in the hippocampal CA1 region due to delayed Ca2+ clearance after depolarization that alters synaptic transmission. In addition to the role of NCX at the synapse of hippocampal subfields required for LTP, the three NCX isoforms have also been shown to localize to the dendrite of hippocampal pyramidal cells. In the case of NCX1, it has been shown to localize throughout the basal and apical dendrite of CA1 neurons where it helps compartmentalize Ca2+ between dendritic shafts and spines. Given the role for NCX and calcium in synaptic plasticity, the capacity of NCX splice-forms to influence backpropagating action potentials has clear consequences for the induction of spike-timing dependent synaptic plasticity (STDP). To explore this, we examined the effect of NCX localization, density, and allosteric activation on forward and back propagating signals and, next employed a STDP paradigm to monitor the effect of NCX on plasticity using back propagating action potentials paired with EPSPs. From our simulation studies we identified a role for the sodium calcium exchange current in normalizing STDP, and demonstrate that NCX is required at the postsynaptic site for this response. We also screened other mechanisms in our model and identified a role for the Ca2+ activated K+ current at the postsynapse in producing STDP responses. Together, our data reveal opposing roles for the Na+/Ca2+ exchanger current and the Ca2+ activated K+ current in setting STDP.