癌における系統の可塑性：治療耐性の共有経路

系統の可塑性は、献身的な発達経路から別の発達経路に移行する細胞の能力であり、標的抗癌治療への曝露を含む有害な腫瘍微小環境への腫瘍内の不均一性と腫瘍適応の源泉として提案されています。異なる組織学的サブタイプへの腫瘍細胞変換は、元の発癌性ドライバーへの依存の喪失と関連しており、治療耐性につながります。癌における系統可塑性のよく知られている経路 - 腺癌の攻撃的な神経内分泌誘導体への組織学的変換 - は、最初にEGFR変異を抱える肺癌で記載され、その後、抗アンドロゲン症の存在下での前立腺癌を含む他の複数の腺癌で報告されました。扁平上皮変換は、その後、抑制性抗がん療法から脱出する腺癌の発明されていない、あまりよく特徴づけられていない経路です。疾患の進行時の腫瘍再活性の実践の増加により、これらの耐性のメカニズムの認識が高まり、基礎となる生物学の理解が向上しました。このレビューでは、肺および前立腺腫瘍の神経内分泌の変換に焦点を当てた、癌の進行と治療耐性に対する系統の可塑性の影響の概要を説明します。この現象の分子ドライバーの現在の理解、新興管理戦略、およびこの分野での未解決の質問について説明します。

Lineage plasticity, the ability of cells to transition from one committed developmental pathway to another, has been proposed as a source of intratumoural heterogeneity and of tumour adaptation to an adverse tumour microenvironment including exposure to targeted anticancer treatments. Tumour cell conversion into a different histological subtype has been associated with a loss of dependency on the original oncogenic driver, leading to therapeutic resistance. A well-known pathway of lineage plasticity in cancer - the histological transformation of adenocarcinomas to aggressive neuroendocrine derivatives - was initially described in lung cancers harbouring an EGFR mutation, and was subsequently reported in multiple other adenocarcinomas, including prostate cancer in the presence of antiandrogens. Squamous transformation is a subsequently identified and less well-characterized pathway of adenocarcinoma escape from suppressive anticancer therapy. The increased practice of tumour re-biopsy upon disease progression has increased the recognition of these mechanisms of resistance and has improved our understanding of the underlying biology. In this Review, we provide an overview of the impact of lineage plasticity on cancer progression and therapy resistance, with a focus on neuroendocrine transformation in lung and prostate tumours. We discuss the current understanding of the molecular drivers of this phenomenon, emerging management strategies and open questions in the field.