慢性予測不可能なストレス後の視床下部 - 下垂体 - 副腎軸調節の性差

はじめに：視床下部 - 下垂体 - 副腎（HPA）軸を介して媒介されるストレスへの曝露は、内分泌、神経、および行動反応の性差を誘発します。しかし、ストレスやストレス関連の精神障害に回復力または脆弱性をもたらす性別固有の要因は、ほとんど知られていないままです。ストレス関連疾患の有病率の明らかな性差は、HPA軸調節の神経生物学的基盤の根本的な違いを示唆しています。 方法：ここでは、C57BL/6マウスのHPA軸の行動および生化学的応答を調査するために、慢性予測不可能なストレス（CUS）モデルを使用しました。動物をオープンフィールドでテストし、不安のような抑うつ様行動を調べるために強制水泳テストを行いました。血漿コルチコステロンレベルは、挙動およびCUS後に測定され、グルココルチコイド受容体（GR）発現と結合タンパク質FKBP51発現のサイトゾルおよび核画分を採取して、ストレス応答の機能と調節を測定しました。 結果：我々の結果は、CU後のコルチコステロンレベルの増加と相関する男性と女性の抑うつ様行動の増加を示しています。しかし、女性はCUSの有無にかかわらずより多くの不安のような行動を示しました。興味深いことに、CUS雌におけるGRタンパク質発現の調節不全に向けた傾向、およびCus男性のサイトゾルではなく、雌の細胞質ゾルではGR阻害タンパク質FKBP51の増加が見られました。 結論：これらの結果は、HPA軸調節の生化学的変化を示唆しています。これは、慢性ストレス後の女性の糖質コルチコイド耐性を誘発する可能性があり、ストレス関連の精神障害に対する性的脆弱性に寄与する可能性があります。

INTRODUCTION: Exposure to stress, mediated through the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, elicits sex differences in endocrine, neurological, and behavioral responses. However, the sex-specific factors that confer resilience or vulnerability to stress and stress-associated psychiatric disorders remain largely unknown. The evident sex differences in stress-related disease prevalence suggest the underlying differences in the neurobiological underpinnings of HPA axis regulation. METHOD: Here, we used a chronic unpredictable stress (CUS) model to investigate the behavioral and biochemical responses of the HPA axis in C57BL/6 mice. Animals were tested in the open field and forced swim test to examine anxiety-like and depressive-like behaviors. Plasma corticosterone levels were measured after behavior and CUS, and glucocorticoid receptor (GR) expression and cytosolic and nuclear fractions of binding protein FKBP51 expression were taken to measure function and regulation of the stress response. RESULTS: Our results indicate increased depressive-like behavior in males and females which correlated with increased corticosterone levels following CUS. However, females displayed more anxiety-like behaviors with and without CUS. Interestingly, we found trends toward dysregulation of GR protein expression in CUS females, and an increase in the GR inhibitory protein, FKBP51, in the cytosol of CUS males but not females. CONCLUSION: These results suggest biochemical alterations to the HPA axis regulation which may elicit a glucocorticoid resistance in females after chronic stress and may contribute to the sex-biased vulnerability to stress-related psychiatric disorders.