肺炎症の後期高齢患者における最適化のためのピペラシリン/タゾバクタムのピペラシリン/タゾバクタムの人口薬物動態モデリングと薬力学的ターゲット達成シミュレーション

この研究の目的は、肺炎症の後期高齢患者におけるピペラシリン（PIPC）/タゾバクタム（TAZ）の集団薬物動態モデルを開発し、薬物動態/薬物力学（PK/PD）の基準を適用することにより、管理計画を最適化することでした。PIPC/TAZ（2.25または4.5 gの合計用量）は、75歳以上の日本人患者に毎日3回静脈内で注入されました。PIPCおよびTAZの血漿濃度は、高性能液体クロマトグラフィーを使用して決定され、非MEMプログラムを使用してモデル化されました。ランダムシミュレーションを使用したPK/PD分析は、最終集団PKモデルを使用して実行され、さまざまなPIPC/TAZ-Regimen-Minimum阻害濃縮（MIC）の組み合わせのターゲット達成（PTA）プロファイルの確率を推定しました。PIPCおよびTAZのPTAは、それぞれ24時間以上の96μgH/mlにわたって、それぞれ少なくとも50％の自由時間> MICと自由プラズマ濃度の時点で面積を達成した割合として決定されました。合計18症例、その平均年齢は86.5±6.0（75-101）年で調査されました。PIPCおよびTAZのプラズマ濃縮時間プロファイルは、2コンパートメントモデルによって特徴付けられました。最終モデルのパラメーター推定、すなわち、総クリアランス、中央分布量、末梢分布量、および相互作用クリアランスは、4.58 + 0.061×（CLCR -37.4）L/H、5.39 L、6.96 L、および20.7 L/Hでした。Tazの場合はそれぞれ24.0 L/hで、CLCRはクレアチニンクリアランスです。最終モデルを使用したPK/PD分析により、MIC>8μg/mLの薬物耐性株では、50〜60 mL/minのCLCRがある患者であっても、6時間ごとに4.5 gのPIPC/TAZが必要であることが示されました。この研究で開発された母集団PKモデルは、MIC値とともに、PIPC/TAZを投与されるときに、75歳以上の患者のPIPC/TAZ投与量を最適化するのに役立ちます。したがって、現在の研究の結果は、肺炎症の後期高齢患者におけるPIPC/TAZ療法の投与の有効性と安全性の改善に貢献する可能性があります。

The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model for piperacillin (PIPC)/tazobactam (TAZ) in late elderly patients with pneumonia and to optimize the administration planning by applying pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) criteria. PIPC/TAZ (total dose of 2.25 or 4.5 g) was infused intravenously three times daily to Japanese patients over 75 years old. The plasma concentrations of PIPC and TAZ were determined using high-performance liquid chromatography and modeled using the NONMEM program. PK/PD analysis with a random simulation was conducted using the final population PK model to estimate the probability of target attainment (PTA) profiles for various PIPC/TAZ-regimen-minimum-inhibitory-concentration (MIC) combinations. The PTAs for PIPC and TAZ were determined as the fraction that achieved at least 50% free time > MIC and area under the free-plasma-concentration-time curve over 24 h ≥ 96 μg h/mL, respectively. A total of 18 cases, the mean age of which was 86.5 ± 6.0 (75-101) years, were investigated. The plasma-concentration-time profiles of PIPC and TAZ were characterized by a two-compartment model. The parameter estimates for the final model, namely the total clearance, central distribution volume, peripheral distribution volume, and intercompartmental clearance, were 4.58 + 0.061 × (CLcr - 37.4) L/h, 5.39 L, 6.96 L, and 20.7 L/h for PIPC, and 5.00 + 0.059 × (CLcr - 37.4) L/h, 6.29 L, 7.73 L, and 24.0 L/h for TAZ, respectively, where CLcr is the creatinine clearance. PK/PD analysis using the final model showed that in drug-resistant strains with a MIC > 8 μg/mL, 4.5 g of PIPC/TAZ every 6 h was required, even for the patients with a CLcr of 50-60 mL/min. The population PK model developed in this study, together with MIC value, can be useful for optimizing the PIPC/TAZ dosage in the over-75-year-old patients, when they are administered PIPC/TAZ. Therefore, the findings of present study may contribute to improving the efficacy and safety of the administration of PIPC/TAZ therapy in late elderly patients with pneumonia.