リボース-5-リン酸イソメラーゼAのアルギニンメチル化はグルコースを感知して、ヒト結腸直腸癌細胞の生存を促進する

がん細胞は代謝ネットワークを改造して、さまざまな栄養価の可用性に適応します。ペントースリン酸経路（PPP）は、グルコースを酸化して還元力とリボースを生成することにより、保護および生合成の役割を果たします。癌細胞がグルコース供給に応じてPPP活性をどのように調節するかは不明のままです。ここでは、PPPの酵素であるリボース-5-リン酸イソメラーゼA（RPIA）が、関連するアルギニンメチルトランスフェラーゼ1（CARM1）と直接相互作用し、アルギニン42（R42）でメチル化されることを示しています。R42メチル化は、RPIAの触媒活性を上方制御します。さらに、グルコース剥奪は、R42高メチル化を誘導するために、CARM1のRPIAによる結合を強化します。Glucose供給が不十分なR42でのRPIAハイパーメチル化にリンクしているため、酸化PPPフラックスが増加します。RPIAメチル化は、NADPH産生を強化し、リボース供給を増加させることにより核酸合成を燃料することによりROSクリアランスをサポートします。重要なことに、R42でのRPIAメチル化は、グルコース飢vの下での結腸直腸癌細胞の生存を大幅に増強します。集合的に、RPIAメチル化は、グルコースの利用可能性をヌクレオチド合成と酸化還元恒常性に接続します。

Cancer cells remodel their metabolic network to adapt to variable nutrient availability. Pentose phosphate pathway (PPP) plays protective and biosynthetic roles by oxidizing glucose to generate reducing power and ribose. How cancer cells modulate PPP activity in response to glucose supply remains unclear. Here we show that ribose-5-phosphate isomerase A (RPIA), an enzyme in PPP, directly interacts with co-activator associated arginine methyltransferase 1 (CARM1) and is methylated at arginine 42 (R42). R42 methylation up-regulates the catalytic activity of RPIA. Furthermore, glucose deprivation strengthens the binding of CARM1 with RPIA to induce R42 hypermethylation. Insufficient glucose supply links to RPIA hypermethylation at R42, which increases oxidative PPP flux. RPIA methylation supports ROS clearance by enhancing NADPH production and fuels nucleic acid synthesis by increasing ribose supply. Importantly, RPIA methylation at R42 significantly potentiates colorectal cancer cell survival under glucose starvation. Collectively, RPIA methylation connects glucose availability to nucleotide synthesis and redox homeostasis.