コリン欠損L-アミノ酸定義（CDAA）ダイエット給餌マウスにおける回腸頂尖ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ASBT）阻害の肝保護効果の減衰

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、世界的な健康問題の大幅な成長です。我々は、以前に、吸収性のある尖端ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター阻害剤（ASBTI; SC-435）を使用した胆汁酸胞子循環の中断を、高脂肪食摂取マウスにおけるNAFLDの発生を減少させることを報告しました。しかし、食事誘発マウスモデルにおけるNAFLDの非アルコール性脂肪肝炎（NASH）および線維症へのNAFLDの進行に影響を与えるASBTI治療の能力は、テストされていないままです。現在の研究では、ASBTI治療がナッシュ誘発性線維症のコリン欠損、L-アミノ酸定義（CDAA）ダイエットモデルで肝保護性であるかどうかを評価しました。方法：雄C57BL/6マウスに授与されました：（a）コリンが潜んでいるL-アミノ酸定義食（CSAA）（31 kcal％脂肪）、（b）CSAAダイエットとASBTI（SC-435; 60 ppm）、（c）CDAAダイエット、または（d）CDAAダイエットとASBTI。体重と食物摂取量を監視しました。食事の22週間後、肝臓組織学、コレステロールおよびトリグリセリドレベル、および遺伝子発現を測定しました。糞便胆汁酸と脂肪の排泄を測定し、腸脂肪吸収を測定した。結果：ASBTI治療は、CSAAまたはCDAA食事のいずれかを与えられたマウスの体重増加を減らし、CDAAフィードマウスで観察される肝臓と体重比の増加を防ぎました。ASBTIは、CSAAおよびCDAA給電マウスの両方で肝総コレステロール値を有意に減少させました。ASBTI関連の肝臓トリグリセリドレベルの有意な減少とNAFLD活性の組織学的スコアリングは、CSAAではCDAAフィードマウスでは観察されませんでした。これらの変化は、CSAA（85対94％、p <0.001）に与えられたAsbti処理マウスで大幅に減少したが、CDAAダイエット（93対93％）ではなく、腸脂肪吸収の測定値と相関していました。Sirius Red染色された肝臓切片のIshakステージングによって採点されたように、CSAAダイエットマウスでは肝線維症は明らかではありませんでした。CDAAダイエットを与えられたマウスは、ASBTIによって増加した肝線維症を発症しました。結論：ASBT阻害は、CSAAダイエットマウスの腸脂肪吸収、体重増加、肝臓脂肪症の減少を減らしました。脂肪症および脂肪吸収に対するASBTIの効果は、食事性コリン欠損の文脈で減衰しました。脂肪酸の腸吸収の阻害は、ASBITI治療の治療効果に関与する可能性があります。

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major growing worldwide health problem. We previously reported that interruption of the enterohepatic circulation of bile acids using a non-absorbable apical sodium-dependent bile acid transporter inhibitor (ASBTi; SC-435) reduced the development of NAFLD in high fat diet fed mice. However, the ability of ASBTi treatment to impact the progression of NAFLD to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis in a diet-induced mouse model remains untested. In the current study, we assessed whether ASBTi treatment is hepatoprotective in the choline-deficient, L-amino acid-defined (CDAA) diet model of NASH-induced fibrosis. Methods: Male C57Bl/6 mice were fed with: (A) choline-sufficient L-amino acid-defined diet (CSAA) (31 kcal% fat), (B) CSAA diet plus ASBTi (SC-435; 60 ppm), (C) CDAA diet, or (D) CDAA diet plus ASBTi. Body weight and food intake were monitored. After 22 weeks on diet, liver histology, cholesterol and triglyceride levels, and gene expression were measured. Fecal bile acid and fat excretion were measured, and intestinal fat absorption was determined using the sucrose polybehenate method. Results: ASBTi treatment reduced bodyweight gain in mice fed either the CSAA or CDAA diet, and prevented the increase in liver to body weight ratio observed in CDAA-fed mice. ASBTi significantly reduced hepatic total cholesterol levels in both CSAA and CDAA-fed mice. ASBTi-associated significant reductions in hepatic triglyceride levels and histological scoring for NAFLD activity were observed in CSAA but not CDAA-fed mice. These changes correlated with measurements of intestinal fat absorption, which was significantly reduced in ASBTi-treated mice fed the CSAA (85 vs. 94%, P < 0.001) but not CDAA diet (93 vs. 93%). As scored by Ishak staging of Sirius red stained liver sections, no hepatic fibrosis was evident in the CSAA diet mice. The CDAA diet-fed mice developed hepatic fibrosis, which was increased by the ASBTi. Conclusions: ASBT inhibition reduced intestinal fat absorption, bodyweight gain and hepatic steatosis in CSAA diet-fed mice. The effects of the ASBTi on steatosis and fat absorption were attenuated in the context of dietary choline-deficiency. Inhibition of intestinal absorption of fatty acids may be involved in the therapeutic effects of ASBTi treatment.