骨髄性白血病の骨髄微小環境におけるBMPシグナル伝達の標的

骨の形態形成タンパク質（BMP）経路は、正常な造血幹細胞（HSC）の運命と増殖、ならびにそのニッチとの相互作用を調節します。BMP2とBMP4はHSCの分化を促進しますが、BMP4のみがHSCプールを維持し、ニッチとの相互作用を好みます。骨髄性白血病では、慢性骨髄性白血病（CML）および白血病幹細胞（LSC）生存の原因となる急性骨髄性白血病（AML）におけるBMP経路の内因性および外因性の調節不全を特定しました。AMLでは、BMP経路の変化は、新しいシグナル伝達カスケードを活性化することにより、耐性の未熟様白血病細胞を維持および促進します。BMP4のBMPR1Aへの結合は、ΔNP73発現を引き起こし、それが貧しい患者の予後に関連するナノグを誘発します。CMLのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）のような効率的な標的療法にもかかわらず、多くの患者はLSCを保持しています。私たちの研究室は、BMP経路が高レベルのBMPR1B受容体を発現するLSCの永続的なプールを維持し、治療時に進化してBMP4オートクリンループを徐々に実装し、TKI耐性細胞につながることを実証しました。TKI依存症のLSCの単一細胞RNA-SEQ分析では、JAK2シグナル、静止、および幹細胞（SC）シグネチャとBMPの共濃縮が示されました。持続するLSCの新しいモデルを使用して、BMPR1B+細胞は共促進SMAD1/5/8およびSTAT3経路を表示し、BMPR1B/JAK2シグナルをブロックすることで標的とすることができることを実証しました。最後に、特定のBMPR1b阻害剤は、TKIに対するBMP4媒介LSC保護障害を障害しました。全体として、当社のさまざまな研究に基づくデータは、BMPターゲティングが骨髄性白血病のLSCの残留抵抗性または持続性に効率的に影響を与えるために、保護骨髄微小環境内の白血病細胞を排除できることを示しています。

The bone morphogenetic protein (BMP) pathway regulates the fate and proliferation of normal hematopoietic stem cells (HSC) as well as interactions with their niche. While BMP2 and BMP4 promote HSC differentiation, only BMP4 maintains HSC pool and favors interactions with their niche. In myeloid leukemia, we have identified intrinsic and extrinsic dysregulations of the BMP pathway in Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Acute Myeloid leukemia (AML) responsible for leukemic stem cells (LSC) survival. In AML, BMP pathway alterations sustain and promote resistant immature-like leukemic cells by activating a new signaling cascade. Binding of BMP4 to BMPR1A leads to ΔNp73 expression, which in turn induces NANOG, altogether associated with a poor patient's prognosis. Despite efficient targeted therapies, like Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) in CML, many patients retain LSCs. Our laboratory demonstrated that the BMP pathway sustains a permanent pool of LSCs expressing high levels of BMPR1B receptor, that evolve upon treatment to progressively implement a BMP4 autocrine loop, leading to TKI-resistant cells. Single cell RNA-Seq analysis of TKI-persisting LSCs showed a co-enrichment of BMP with Jak2-signaling, quiescence and stem cell (SC) signatures. Using a new model of persisting LSCs, we recently demonstrated that BMPR1B+ cells display co-activated Smad1/5/8 and Stat3 pathways and could be targeted by blocking BMPR1B/Jak2 signal. Lastly, a specific BMPR1B inhibitor impaired BMP4-mediated LSC protection against TKIs. Altogether, data based on various studies including ours, indicate that BMP targeting could eliminate leukemic cells within a protective bone marrow microenvironment to efficiently impact residual resistance or persistence of LSCs in myeloid leukemia.