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背景：血管内大型B細胞リンパ腫（IVLBCL）は、利用可能な標準治療がないまれな疾患です。私たちは、以前に処理されていないIVLBCLを有する患者のCNS指向療法として、高用量メトトレキサートおよび髄腔内化学療法として、R-Chop（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロン）の安全性と活動を確認することを目指しました。 方法：Primeur-IVLは、日本の22の病院での多施設シングルアームのフェーズ2試験です。適格な患者は、未治療の組織学的に確認されたIVLBCLであり、20〜79歳であり、東部協同グループのパフォーマンスステータスは0-3であり、診断時にCNSの関与が明らかになっていませんでした。患者は3サイクルのR-Chop（1日目にリツキシマブ375 mg/m2を静脈内に投与されました[サイクル1を除く8日目を除く];シクロホスファミド750 mg/m2、ドキソルビシン50 mg/m2、およびビンクリスタイン1・4 mg/mg/m2[最大2・0 mg]サイクル1と2日目のサイクル1および2日目の1日目に静脈内に2と3;およびサイクル2および3のサイクル2〜6日目の1〜5日目の1〜5日目に100 mg/日にプレドニゾロン100 mg/日）2週間ごとに高用量のメトトレキサート（サイクル4および5サイクルの2日目に静脈内に静脈内）とR-Chopの3サイクルを2サイクルのリツキシマブ（3〜5 g/m2）で、R-Chopの3サイクルで2サイクルまで。髄腔内化学療法（メトトレキサート15 mg、シタラビン40 mg、およびプレドニゾロン10 mg）をR-CHOP相中に4回投与しました。主要エンドポイントは、2年間の進行の生存でした。登録されたすべての患者で有効性分析が行われました。安全分析は、すべての登録患者および治療を受けた患者で行われました。この試験は、UMIN臨床試験レジストリ（UMIN000005707）および日本臨床試験登録簿（JRCTS041180165）に登録されています。試験は長期的なフォローアップのために進行中です。 調査結果：2011年6月16日から2016年7月21日の間に、38人の患者が登録され、そのうち37人が資格がありました。精巣リンパ腫の病歴のために、1人の患者が除外されました。追跡期間の中央値は3・9年でした（IQR 2・5-5・5）。2年の無増悪生存率は76％でした（95％CI 58-87）。グレード3-4の最も頻繁な有害事象は、好中球減少症と白血球減少症であり、38人（100％）の患者全員で報告されました。深刻な有害事象は、低カリウム血症、低血圧、高血圧、高血圧、および脳内出血を伴う熱性好中球減少症（それぞれ1つの[3％]患者で報告）でした。プロトコル治療中に治療関連の死亡は発生しませんでした。 解釈：R-Chopとリツキシマブおよび高用量のメトトレキサートと髄腔内化学療法と組み合わせたR-Chopは、診断にCNSが明らかに関与していないIVLBCL患者の安全で積極的な治療法であり、このレジメンは将来の調査を必要とします。 資金調達：日本医学研究開発機関、血液腫瘍学試験を支援するためのセンター、および国立がんセンター。
背景：血管内大型B細胞リンパ腫（IVLBCL）は、利用可能な標準治療がないまれな疾患です。私たちは、以前に処理されていないIVLBCLを有する患者のCNS指向療法として、高用量メトトレキサートおよび髄腔内化学療法として、R-Chop（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロン）の安全性と活動を確認することを目指しました。 方法：Primeur-IVLは、日本の22の病院での多施設シングルアームのフェーズ2試験です。適格な患者は、未治療の組織学的に確認されたIVLBCLであり、20〜79歳であり、東部協同グループのパフォーマンスステータスは0-3であり、診断時にCNSの関与が明らかになっていませんでした。患者は3サイクルのR-Chop（1日目にリツキシマブ375 mg/m2を静脈内に投与されました[サイクル1を除く8日目を除く];シクロホスファミド750 mg/m2、ドキソルビシン50 mg/m2、およびビンクリスタイン1・4 mg/mg/m2[最大2・0 mg]サイクル1と2日目のサイクル1および2日目の1日目に静脈内に2と3;およびサイクル2および3のサイクル2〜6日目の1〜5日目の1〜5日目に100 mg/日にプレドニゾロン100 mg/日）2週間ごとに高用量のメトトレキサート（サイクル4および5サイクルの2日目に静脈内に静脈内）とR-Chopの3サイクルを2サイクルのリツキシマブ（3〜5 g/m2）で、R-Chopの3サイクルで2サイクルまで。髄腔内化学療法（メトトレキサート15 mg、シタラビン40 mg、およびプレドニゾロン10 mg）をR-CHOP相中に4回投与しました。主要エンドポイントは、2年間の進行の生存でした。登録されたすべての患者で有効性分析が行われました。安全分析は、すべての登録患者および治療を受けた患者で行われました。この試験は、UMIN臨床試験レジストリ（UMIN000005707）および日本臨床試験登録簿（JRCTS041180165）に登録されています。試験は長期的なフォローアップのために進行中です。 調査結果：2011年6月16日から2016年7月21日の間に、38人の患者が登録され、そのうち37人が資格がありました。精巣リンパ腫の病歴のために、1人の患者が除外されました。追跡期間の中央値は3・9年でした（IQR 2・5-5・5）。2年の無増悪生存率は76％でした（95％CI 58-87）。グレード3-4の最も頻繁な有害事象は、好中球減少症と白血球減少症であり、38人（100％）の患者全員で報告されました。深刻な有害事象は、低カリウム血症、低血圧、高血圧、高血圧、および脳内出血を伴う熱性好中球減少症（それぞれ1つの[3％]患者で報告）でした。プロトコル治療中に治療関連の死亡は発生しませんでした。 解釈：R-Chopとリツキシマブおよび高用量のメトトレキサートと髄腔内化学療法と組み合わせたR-Chopは、診断にCNSが明らかに関与していないIVLBCL患者の安全で積極的な治療法であり、このレジメンは将来の調査を必要とします。 資金調達：日本医学研究開発機関、血液腫瘍学試験を支援するためのセンター、および国立がんセンター。
BACKGROUND: Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL) is a rare disease for which there is no available standard treatment. We aimed to ascertain the safety and activity of R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone) with high-dose methotrexate and intrathecal chemotherapy as CNS-oriented therapy for patients with previously untreated IVLBCL. METHODS: PRIMEUR-IVL is a multicentre, single-arm, phase 2 trial at 22 hospitals in Japan. Eligible patients had untreated histologically confirmed IVLBCL, were aged 20-79 years, had an Eastern Cooperative Group performance status of 0-3, and had no apparent CNS involvement at diagnosis. Patients received three cycles of R-CHOP (rituximab 375 mg/m2 intravenously on day 1 [except cycle one, which was on day 8]; cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, and vincristine 1·4 mg/m2 [maximum 2·0 mg] intravenously on day 1 of cycle one and day 2 of cycles two and three; and prednisolone 100 mg/day orally on days 1-5 of cycle one and days 2-6 of cycles two and three) followed by two cycles of rituximab with high-dose methotrexate (3·5 g/m2 intravenously on day 2 of cycles four and five) every 2 weeks and three additional cycles of R-CHOP. Intrathecal chemotherapy (methotrexate 15 mg, cytarabine 40 mg, and prednisolone 10 mg) was administered four times during the R-CHOP phase. The primary endpoint was 2-year progression-free survival. Efficacy analyses were done in all enrolled patients; safety analyses were done in all enrolled and treated patients. The trial is registered in the UMIN Clinical Trials Registry (UMIN000005707) and the Japan Registry of Clinical Trials (jRCTs041180165); the trial is ongoing for long-term follow-up. FINDINGS: Between June 16, 2011, and July 21, 2016, 38 patients were enrolled, of whom 37 were eligible; one patient was excluded because of a history of testicular lymphoma. Median follow-up was 3·9 years (IQR 2·5-5·5). 2-year progression-free survival was 76% (95% CI 58-87). The most frequent adverse events of grade 3-4 were neutropenia and leucocytopenia, which were reported in all 38 (100%) patients. Serious adverse events were hypokalaemia, febrile neutropenia with hypotension, hypertension, and intracerebral haemorrhage (reported in one [3%] patient each). No treatment-related deaths occurred during protocol treatment. INTERPRETATION: R-CHOP combined with rituximab and high-dose methotrexate plus intrathecal chemotherapy is a safe and active treatment for patients with IVLBCL without apparent CNS involvement at diagnosis, and this regimen warrants future investigation. FUNDING: The Japan Agency for Medical Research and Development, the Center for Supporting Hematology-Oncology Trials, and the National Cancer Center.
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