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目的:Sjӧgren's症候群(SS)の患者は、悪性B細胞リンパ腫、特に粘膜関連リンパ組織(MALT)型リンパ腫を発症するリスクが高くなります。我々は、SS関連唾液腺モルトリンパ腫を有する患者の主な割合が、ステレオタイプのリウマチ因子(RF)を伴う強いアミノ酸配列相同性を伴う体細胞過剰IgMを発現することを示しました。本研究は、RF反応性の頻度とRF反応性の体細胞IgV領域変異の重要性をよりしっかりと評価するために、SS関連のモルトリンパ腫の患者のより大きなコホートで実施されました。 方法:SS関連の唾液腺モルトリンパ腫の16人の患者のB細胞抗原受容体(BCR)を分析しました。可溶性組換えIgMは、新規のIGM抗体フィッティングを発現した新しいIGM抗体フィッティングを含む1つのMALTリンパ腫サンプルを含む12のモルトリンパ腫サンプルの産生されました。Malt Lymphomaサンプルからの12のIgM抗体のうち4つについて、体細胞変異IGHVおよびIGKV遺伝子配列が生殖細胞構成に戻されました。それらのRF活性と結合親和性は、それぞれ酵素結合免疫吸着アッセイと表面プラズモン共鳴によって決定されました。 結果:SS関連の唾液腺モルトリンパ腫の患者で同定された12のIgM抗体のうち9(75%)は、強い鉄症性RF活性を示しました。IGHVおよびIGKV変異の生殖線構成への回復により、IgGのRF親和性が得られ、4つの体性変異IgM抗体のうち3つで有意に低かった。ステレオタイプのIGHV3-7/IGKV3-15エンコードRFSでは、IGKV3-15 3分の1の相補性決定領域の再発性交換変異は、IGG-FCに対する親和性に重要な役割を果たすことがわかりました。 結論:SS関連の唾液腺モルトリンパ腫を有する患者の大多数は、IgG-Fcの存在的で高親和性結合のために選択される体性変異BCRを発現します。これらのデータは、炎症を起こした組織の免疫複合体での可溶性IgGが、さまざまなB細胞リンパ腫、特にSS関連のMALTリンパ腫の病因における主要な自己抗原であるという概念を強調しています。
目的:Sjӧgren's症候群(SS)の患者は、悪性B細胞リンパ腫、特に粘膜関連リンパ組織(MALT)型リンパ腫を発症するリスクが高くなります。我々は、SS関連唾液腺モルトリンパ腫を有する患者の主な割合が、ステレオタイプのリウマチ因子(RF)を伴う強いアミノ酸配列相同性を伴う体細胞過剰IgMを発現することを示しました。本研究は、RF反応性の頻度とRF反応性の体細胞IgV領域変異の重要性をよりしっかりと評価するために、SS関連のモルトリンパ腫の患者のより大きなコホートで実施されました。 方法:SS関連の唾液腺モルトリンパ腫の16人の患者のB細胞抗原受容体(BCR)を分析しました。可溶性組換えIgMは、新規のIGM抗体フィッティングを発現した新しいIGM抗体フィッティングを含む1つのMALTリンパ腫サンプルを含む12のモルトリンパ腫サンプルの産生されました。Malt Lymphomaサンプルからの12のIgM抗体のうち4つについて、体細胞変異IGHVおよびIGKV遺伝子配列が生殖細胞構成に戻されました。それらのRF活性と結合親和性は、それぞれ酵素結合免疫吸着アッセイと表面プラズモン共鳴によって決定されました。 結果:SS関連の唾液腺モルトリンパ腫の患者で同定された12のIgM抗体のうち9(75%)は、強い鉄症性RF活性を示しました。IGHVおよびIGKV変異の生殖線構成への回復により、IgGのRF親和性が得られ、4つの体性変異IgM抗体のうち3つで有意に低かった。ステレオタイプのIGHV3-7/IGKV3-15エンコードRFSでは、IGKV3-15 3分の1の相補性決定領域の再発性交換変異は、IGG-FCに対する親和性に重要な役割を果たすことがわかりました。 結論:SS関連の唾液腺モルトリンパ腫を有する患者の大多数は、IgG-Fcの存在的で高親和性結合のために選択される体性変異BCRを発現します。これらのデータは、炎症を起こした組織の免疫複合体での可溶性IgGが、さまざまなB細胞リンパ腫、特にSS関連のMALTリンパ腫の病因における主要な自己抗原であるという概念を強調しています。
OBJECTIVE: Patients with Sjӧgren's syndrome (SS) have an increased risk of developing malignant B cell lymphomas, particularly mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type lymphomas. We have previously shown that a predominant proportion of patients with SS-associated salivary gland MALT lymphoma express somatically hypermutated IgM with strong amino acid sequence homology with stereotypic rheumatoid factors (RFs). The present study was undertaken in a larger cohort of patients with SS-associated MALT lymphoma to more firmly assess the frequency of RF reactivity and the significance of somatic IGV-region mutations for RF reactivity. METHODS: B cell antigen receptors (BCRs) of 16 patients with SS-associated salivary gland MALT lymphoma were analyzed. Soluble recombinant IgM was produced of 12 MALT lymphoma samples, including 1 MALT lymphoma sample that expressed an IgM antibody fitting in a novel IGHV3-30-encoded stereotypic IGHV subset. For 4 of the 12 IgM antibodies from MALT lymphoma samples, the somatically mutated IGHV and IGKV gene sequences were reverted to germline configurations. Their RF activity and binding affinity were determined by enzyme-linked immunosorbent assay and surface plasmon resonance, respectively. RESULTS: Nine (75%) of the 12 IgM antibodies identified in patients with SS-associated salivary gland MALT lymphoma displayed strong monoreactive RF activity. Reversion of the IGHV and IGKV mutations to germline configuration resulted in RF affinities for IgG that were significantly lower for 3 of the 4 somatically mutated IgM antibodies. In stereotypic IGHV3-7/IGKV3-15-encoded RFs, a recurrent replacement mutation in the IGKV3-15-third complementarity-determining region was found to play a pivotal role in the affinity for IgG-Fc. CONCLUSION: A majority of patients with SS-associated salivary gland MALT lymphoma express somatically mutated BCRs that are selected for monoreactive, high-affinity binding of IgG-Fc. These data underscore the notion that soluble IgG, most likely in immune complexes in inflamed tissues, is the principal autoantigen in the pathogenesis of a variety of B cell lymphomas, particularly SS-associated MALT lymphomas.
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