Death Domain（FADD）を備えたFAS関連タンパク質のノックダウン（FADD）は、骨肉腫をTNFα誘発細胞死に感作する

Death Domain（FADD）を伴うFAS関連タンパク質は、死の受容体をその後の細胞死とアポトーシスシグナル伝達経路にリンクする役割について最初に特定されました。後の研究では、正常細胞および癌細胞におけるFADDの非アポトーシス機能が報告されました。骨肉腫（OS）におけるFADDの非アポトーシス機能は報告されていません。この研究では、FADDタンパク質の発現は、ヒトCCHOSD、LM7、およびSAOS2 OS細胞株でノックダウンされ、その後、TNFαまたはTRAIL誘発性細胞死に対する感度の評価が行われました。FADDのノックダウンは、LM7およびSAOS2細胞株のTNFα誘発細胞死を有意に増加させました。TNFα誘発細胞死のモードはアポトーシスであり、ネクロトーシスではありませんでした。野生型細胞における核因子カッパB（NFκB）の阻害は、FADDノックダウン細胞で観察された同様のレベルにTNFα誘発細胞死を増加させ、NFκBプロ生存細胞シグナル伝達におけるFADDの役割を示唆しています。さらに、FADDのノックダウンは、研究されたすべての細胞株でSMAC模倣媒介TNFα誘発細胞死を増加させました。この研究の結果は、FADDがNFκBシグナル伝達を伴うTNFα治療後のOSで生存促進機能を持っていることを示しています。結果は、FADDの生存促進機能がXIAP活性に関連していることも示しています。

Fas-associated protein with death domain (FADD) was first identified for its role in linking death receptors to the apoptotic signaling pathway with subsequent cell death. Later studies reported non-apoptotic functions for FADD in normal cells and cancer cells. Non-apoptotic functions for FADD in osteosarcoma (OS) have not been reported. In this study, FADD protein expression was knocked down in human CCHOSD, LM7, and SaOS2 OS cell lines followed by assessment of sensitivity to TNFα- or TRAIL-induced cell death. Knock down of FADD significantly increased TNFα-induced cell death in LM7 and SaOS2 cell lines. The mode of TNFα-induced cell death was apoptosis and not necroptosis. Inhibition of nuclear factor kappa B (NFκB) in wildtype cells increased TNFα-induced cell death to similar levels observed in FADD knockdown cells, suggesting a role for FADD in NFκB pro-survival cell signaling. In addition, knock down of FADD increased SMAC mimetic-mediated TNFα-induced cell death in all cell lines studied. The results of this study indicate that FADD has a pro-survival function in OS following TNFα treatment that involves NFκB signaling. The results also indicate that the pro-survival function of FADD is associated with XIAP activity.