メタンフェタミンとアンフェタミンの腎および全身性の性質に対する尿のpH効果の機械的PBPKモデリング

多くの薬物および代謝産物について、腎排泄および全身性性質に対する尿のpHの効果が観察されています。尿のpHが変化すると、尿細管イオン化、受動的な再吸収、腎クリアランス、および薬物および代謝産物の全身暴露がすべて劇的に変化し、臨床的に重大な懸念を引き起こす可能性があります。驚くべきことに、薬物処分に対する尿のpH効果は人間で日常的に調査されていません。規制当局は、この問題に関するガイダンスを開発したり、適切な人間の試験を行うことを要求していません。この研究では、生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングを、薬物および代謝物の性質に対する潜在的な尿の効果を調べるための費用対効果の高い方法として使用できると仮定しました。以前に開発および検証されたメカニズム腎臓モデルは、フルボディPBPKモデルと統合され、メタンフェタミンとアンフェタミンをモデル化合物として使用して、さまざまな尿pH状態で腎クリアランスとエリアをシミュレートしました。最初に、正常な尿pH条件下でメタンフェタミンとアンフェタミンの薬物モデルを開発および検証しました[研究レベルでの絶対平均倍速度誤差（AAFE）<1.25]。次に、酸性およびアルカリ性の尿シナリオがシミュレートされました。私たちのシミュレーション結果は、メタンフェタミンとアンフェタミンの腎排泄と血漿濃度時間プロファイルが異なる尿のpHの下で再現できることを示しています（個々のレベルでAAFE <2）。メタンフェタミン - アフェタミン親代謝産物のフルボディPBPKモデルは、ドイツメタンフェタミン後の後のアンフェタミン血漿濃度時間プロファイル（研究レベルでAAFE <1.25）およびアンフェタミン/メタンフェタミン尿濃度比（個々のレベルでAAFE <2）をシミュレートしました。これは、私たちの機械的PBPKモデルが、薬物および代謝物の全身性および尿の性質に対する尿のpH効果を予測できることを示しています。有意性の声明：私たちの研究は、機械的腎臓モデルと全身に基づいた薬物動態モデルを統合することで、尿のpHが変化したときに薬物および代謝物の血漿濃度時間曲線（AUC）の下での腎排泄および面積の変化の大きさを予測できることを示しています。これは、尿pHの変化による腎および全身性の性質変化の可能性を評価するための費用対効果の高い方法を提供します。これは重要です。これは、複数の薬物や疾患が尿のpHを変化させ、治療の調整を必要とする薬物および代謝物の処分の定量的および臨床的に有意な変化をもたらす可能性があるためです。

The effect of urine pH on renal excretion and systemic disposition has been observed for many drugs and metabolites. When urine pH is altered, tubular ionization, passive reabsorption, renal clearance, and systemic exposure of drugs and metabolites may all change dramatically, raising clinically significant concerns. Surprisingly, the urine pH effect on drug disposition is not routinely explored in humans, and regulatory agencies have neither developed guidance on this issue nor required industry to conduct pertinent human trials. In this study, we hypothesized that physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling could be used as a cost-effective method to examine potential urine pH effect on drug and metabolite disposition. Our previously developed and verified mechanistic kidney model was integrated with a full-body PBPK model to simulate renal clearance and area under the plasma concentration-time curve (AUC) with varying urine pH statuses using methamphetamine and amphetamine as model compounds. We first developed and verified drug models for methamphetamine and amphetamine under normal urine pH condition [absolute average fold error (AAFE) < 1.25 at study level]. Then, acidic and alkaline urine scenarios were simulated. Our simulation results show that the renal excretion and plasma concentration-time profiles for methamphetamine and amphetamine could be recapitulated under different urine pH (AAFE < 2 at individual level). The methamphetamine-amphetamine parent-metabolite full-body PBPK model also successfully simulated amphetamine plasma concentration-time profiles (AAFE < 1.25 at study level) and amphetamine/methamphetamine urinary concentration ratios (AAFE < 2 at individual level) after dosing methamphetamine. This demonstrates that our mechanistic PBPK model can predict urine pH effect on systemic and urinary disposition of drugs and metabolites. SIGNIFICANCE STATEMENT: Our study shows that integrating mechanistic kidney model with full-body physiologically based pharmacokinetic model can predict the magnitude of alteration in renal excretion and area under the plasma concentration-time curve (AUC) of drugs and metabolites when urine pH is changed. This provides a cost-effective method to evaluate the likelihood of renal and systemic disposition changes due to varying urine pH. This is important because multiple drugs and diseases can alter urine pH, leading to quantitatively and clinically significant changes in drug and metabolite disposition that may require adjustment of therapy.