モザイクおよびヘテロ接合BRCA2およびCDKN1A相互作用タンパク質ノックアウトマウスの肝細胞癌およびB細胞リンパ腫の自発的な発達

肝細胞癌（HCC）は、肝臓腫瘍の最も一般的な形態です。HCCは慢性ウイルス感染、アルコール性肝硬変、および非アルコール性脂肪肝疾患に関連していますが、HCCリスクに寄与する遺伝的要因は不明のままです。BCCIPとして知られるBRCA2 DNA修復（BRCA2）およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤1A（CDKN1A）相互作用タンパク質は、細胞の生存率とゲノム安定性の維持に不可欠です。この研究では、BCCIP欠乏症の新しい遺伝子組み換えマウスモデルを確立しました。モザイクまたはヘテロ接合のBCCIP欠失は、老年期の自発肝腫瘍形成およびB細胞リンパ腫の発生のリスクの増加を付与しました。これらの異常には、慢性炎症、非アルコール性脂肪肝炎の組織学的特徴、ケラチンおよびユビキチン凝集体が細胞質マロリー=デンク体内で、および高流動性グループボックス1タンパク質の細胞内分布の変化を伴います。私たちの研究は、HCCの危険因子としてBCCIP調節不全を示唆しており、HCC開発の非ウイルス性または非アルコール性の原因の将来の調査のための新しいマウスモデルを提供します。

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common form of liver tumors. Although HCC is associated with chronic viral infections, alcoholic cirrhosis, and nonalcoholic fatty liver disease, genetic factors that contribute to the HCC risk remain unknown. The BRCA2 DNA repair associated (BRCA2) and cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (CDKN1A) interacting protein, known as BCCIP, are essential for cell viability and maintenance of genomic stability. In this study, we established a new genetically engineered mouse model with Bccip deficiency. Mosaic or heterozygous Bccip deletion conferred an increased risk of spontaneous liver tumorigenesis and B-cell lymphoma development at old age. These abnormalities are accompanied with chronic inflammation, histologic features of nonalcoholic steatohepatitis, keratin and ubiquitin aggregates within cytoplasmic Mallory-Denk bodies, and changes of the intracellular distribution of high-mobility group box 1 protein. Our study suggests BCCIP dysregulation as a risk factor for HCC and offers a novel mouse model for future investigations of nonviral or nonalcoholic causes of HCC development.