腫瘍性タンパク質に対する細胞透過性ペプチドベースの原タックは、脳変動がんを熟知します

癌は、効果的な治療戦略がないため、人間の健康に対する脅威のままです。癌を治療するための薬物標的の発見に多大な努力が払われてきましたが、効率的な治療のために新しい腫瘍性タンパク質を発表する必要があります。方法：Creptは膵臓癌で高度に発現し、無病生存率の低下と関連していることを示します。creptedの過剰発現は促進されますが、crepted削除は膵臓癌細胞のコロニー形成と増殖をブロックします。膵臓癌の阻害の新しい標的としてCreptedの概念の証明を提供するために、私たちは、ホモダイメリ化されたロイシンジッパー様モチーフに基づいて、Chimera（PROTAC）を標的とする細胞透過性ペプチドベースのタンパク質分解を設計しました。CreppedのC末端ドメインは、in vivoでその分解を誘発します。結果：PRTCは、KD = 0.34 +/-0.11μMでCreptに対して高い親和性を持ち、膜輸送可能なペプチドRRRRKのために細胞に浸透することができます。PRTCは、プロテアソーム依存的な方法でcreptの劣化を効果的に誘導します。興味深いことに、PRTCは膵臓癌細胞のコロニー形成、細胞増殖、および運動性を阻害し、最終的には、creptの欠失の効果に匹敵する異種移植型腫瘍の成長を損ないます。結論：PRTC誘発性のcreptの分解は、腫瘍の成長の阻害につながります。これは、膵臓癌に対する新薬の発生に有望です。さらに、タンパク質の二量体構造に基づいて相互作用するモチーフを使用することは、既知の相互作用する小分子またはペプチドなしでタンパク質を分解することを目的としたタサクを目的としたタンパクを設計する新しい方法である可能性があります。

Cancers remain a threat to human health due to the lack of effective therapeutic strategies. Great effort has been devoted to the discovery of drug targets to treat cancers, but novel oncoproteins still need to be unveiled for efficient therapy. Methods: We show that CREPT is highly expressed in pancreatic cancer and is associated with poor disease-free survival. CREPT overexpression promotes but CREPT deletion blocks colony formation and proliferation of pancreatic cancer cells. To provide a proof of concept for CREPT as a new target for the inhibition of pancreatic cancer, we designed a cell-permeable peptide-based proteolysis targeting chimera (PROTAC), named PRTC, based on the homodimerized leucine-zipper-like motif in the C-terminus domain of CREPT to induce its degradation in vivo. Results: PRTC has high affinity for CREPT, with Kd = 0.34 +/- 0.11 μM and is able to permeate into cells because of the attached membrane-transportable peptide RRRRK. PRTC effectively induces CREPT degradation in a proteasome-dependent manner. Intriguingly, PRTC inhibits colony formation, cell proliferation, and motility in pancreatic cancer cells and ultimately impairs xenograft tumor growth, comparable to the effect of CREPT deletion. Conclusions: PRTC-induced degradation of CREPT leads to inhibition of tumor growth, which is promising for the development of new drugs against pancreatic cancer. In addition, using an interacting motif based on the dimerized structure of proteins may be a new way to design a PROTAC aiming at degrading any protein without known interacting small molecules or peptides.