グルタチオンペルオキシダーゼ2発現は、肺腺癌のシスプラチン耐性を促進する

この研究の目的は、肺腺癌（LUAD）のシスプラチン（DDP）耐性におけるグルタチオンペルオキシダーゼファミリー（GPXS、GSH-PX）のメンバーであるGPX2の役割を調査することでした。GPX2は、RNAシーケンスによる親のA549細胞株と比較して、DDP耐性A549/DDP細胞株で最も有意に上方制御された遺伝子であることがわかった。A549/DDP細胞におけるGPX2発現のノックダウンは、in vitroおよびin vivoでの細胞増殖を阻害し、DDPのIC50値を減少させ、アポトーシスを誘導し、GSH-PXおよびスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）の活性を阻害し、ATP産生を阻害し、グルコース摂取を阻害しました。マロンジアルデヒド（MDA）および反応性酸素種（ROS）産生の増加。一方、A549細胞でのGPX2過剰発現は、反対の効果をもたらしました。遺伝子セット濃縮分析（GSEA）を使用して、GPX2は、薬物代謝、細胞周期、DNA修復およびエネルギー代謝、およびATP結合カセット（ABC）トランスポーターメンバーABCB6の調節を介してDDP耐性に関与している可能性があることがわかりました。これは解糖における特徴的な遺伝子の1つです。さらに、免疫組織化学は、GPX2がLUAD症例の58.6％（89/152）で上方制御され、GPX2発現の上昇がABCB6、高18-フルオロデオキシグルコース（18F-FDG）の摂取、および副熟成されない生存（18-フルオロデオキシグルコース（18F-FDG）の摂取）と相関していることが明らかになりました。DFS）私たちのコホートで。がんゲノムアトラス（TCGA）のデータは、GPX2の発現が通常の肺組織よりもLUADで高く、GPX2およびABCB6のmRNA発現レベルが正の相関があることも示しています。結論として、我々の研究は、GPX2がLUADの癌遺伝子として作用し、酸化ストレスとエネルギー代謝を調節することによりDDP耐性を促進することを示しています。

The aim of this study was to explore the roles of GPX2, a member of the glutathione peroxidase family (GPXs, GSH-Px), in cisplatin (DDP) resistance in lung adenocarcinoma (LUAD). GPX2 was found to be the most significantly upregulated gene in a DDP-resistant A549/DDP cell line compared with the parental A549 cell line by RNA sequencing. The knockdown of GPX2 expression in A549/DDP cells inhibited cell proliferation in vitro and in vivo, decreased the IC50 values of DDP, induced apoptosis, inhibited the activities of GSH-Px and superoxide dismutase (SOD), inhibited ATP production and glucose uptake, and increased malondialdehyde (MDA) and reactive oxygen species (ROS) production; while GPX2 overexpression in A549 cells resulted in the opposite effects. Using gene set enrichment analysis (GSEA), we found that GPX2 may be involved in DDP resistance through mediating drug metabolism, the cell cycle, DNA repair and energy metabolism, and the regulation of an ATP-binding cassette (ABC) transporters member ABCB6, which is one of the hallmark genes in glycolysis. Moreover, immunohistochemistry revealed that GPX2 was upregulated in 58.6% (89/152) of LUAD cases, and elevated GPX2 expression was correlated with high expression of ABCB6, high 18-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) uptake, and adverse disease-free survival (DFS) in our cohort. The Cancer Genome Atlas (TCGA) data also indicated that GPX2 expression was higher in LUAD than it was in normal lung tissues, and the mRNA expression levels of GPX2 and ABCB6 were positively correlated. In conclusion, our study demonstrates that GPX2 acts as oncogene in LUAD and promotes DDP resistance by regulating oxidative stress and energy metabolism.